略論衰老、應激、亞健康的生化同源性

　　1 關于應激與亞健康的相關性

　　1.1亞健康

　　上世紀80年代中期，前蘇聯學者N?布赫曼教授以及后來的許多學者通過研究發現，人體存在著一種非健康非患病的中間狀態，人們把這種狀態稱為亞健康狀態，也稱病前狀態、臨床前期、潛病期等。由于現代人類社會的環境惡化加劇和運行速度加快，人類面臨著越來越多的緊張和壓力，這些壓力通過心理生理過程轉變成為人體的應激狀態或稱之為亞健康脅迫。

　　1.2 亞健康的分布及其影響

　　1)亞健康狀態分布廣，影響大。據統計，中國處于亞健康狀態的人數已超過7億，占全國人口總數的60%～70%。亞健康狀態的人群特征是：精神欠佳，機體活力降低;反應能力減退;待人處事較差，適應能力下降等。直接影響工作效率、生活質量，甚至危及特殊作業人員的生命安全。

　　2)“精英階層”中亞健康發生率高，國家社會的創新、決策能力下降。 亞健康人群中高級管理人員、機關干部、腦力勞動強度大的人群占了很高比例。

　　3)亞健康已經成為必須重視的醫療問題。亞健康作為不適狀態，明顯影響健康壽命，甚至出現大量無病兆猝死、過勞死現象，如不能得到及時治療，往往會轉化為器質性疾病。大多數惡性腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病等均是從亞健康狀態轉入的。

　　4)亞健康不僅導致了巨大的經濟損失，也是影響醫療費用投入的重要因素之一：每年因疾患導致的經濟損失高達14000多億元，相當于每年消耗我國GDP的14%還多。是導致醫療費用大幅上漲和“看病難、看病貴”的原因之一。

　　因此，重視亞健康的問題已成為社會、醫療保健機構、個人的共同需要。減少醫療投入、減輕經濟負擔需要對亞健康進行積極的健康管理和健康促進。

　　1.3 世界亞健康研究現狀

　　由于亞健康的高發生率及其在疾病預防中的重要意義，使亞健康迅速在世界范圍內引起關注并成為研究熱點。世界衛生組織指出:亞健康是21世紀威脅人類的頭號殺手。并提出了亞健康的評估標準。對于慢性疲勞綜合征的研究，已形成了相關診斷標準和干預方案。

　　早期健康管理是發達國家的發展方向。美國經過20多年的研究得出結論：90%的個人和企業通過健康管理，醫療費用降低到原來的10%;而10%的個人和企業未做健康管理，醫療費用比原來上升90%。哈佛大學等的研究表明，通過改善生活方式，80%的心臟病和糖尿病、70%的中風、50%的癌癥是可以避免的。

　　保健康、抗衰老歷來都是中國也是全球生物醫學研究關注的焦點。資料顯示中國人口老齡化速度超過發達國家，預計到2050年我國的老年人口將達到四億五千萬，而成為世界之最。同時，隨著人們生活水平的提高和健康觀的變化，醫療模式正由單純的疾病治療轉變為預防、保健、治療、康復相結合的模式。全球醫學界越來越清楚地認識到“最好的醫學不是治病的醫學，而是使人不生病的醫學”。因此，解讀衰老，防治亞健康，已越來越成為國內外研究老年健康和醫療保健優化研究的關鍵點。

　　2 生物應激及相關衰老理論

　　為了較深入的理解亞健康狀態產生的生化機制，本文將從衰老生化的角度對人體的應激過程生化做一些系統地反思。

　　生老病死是生物界普遍存在的規律，生物為何會衰老?人能不能長生不老?這一直以來都是生命科學與醫學領域的重要研究內容[1-4]。

　　越來越多的研究證據表明，衰老是生物體各種功能的普遍衰弱的過程。具有普遍性、漸進性、累積性等特點。解釋衰老本質的學說有進化論衰老學說、神經內分泌衰老學說、端粒衰老學說、自由基衰老學說、非酶糖基化衰老學說以及羰基毒化衰老學說等等。根據對老年色素類物質逐步形成的生化過程的認識，同時基于對自由基氧化和非酶糖基化的深刻理解和研究，我們在國際上獨樹一幟地提出了羰基毒化衰老學說[5-7]。明確指出，羰-氨反應是脂類和糖類兩大能源物質新陳代謝過程中不可避免的核心生化副反應，能在體內產生廣泛而又緩慢地交聯，最終造成體內蛋白、脂質、核酸等生物大分子的不可修復性損變——所謂熵增性生化改變——從而造成機體功能的老化或退行性改變[8]。

　　2.1自由基衰老學說

　　1956年美國的Harman教授將輻射化學中的自由基概念引入生物領域[5]。自由基衰老學說認為，衰老是自由基對組織細胞的有害攻擊造成的，衰老過程是活性氧代謝失調累積的過程。在正常情況下，細胞內自由基、活性氧的產生與清除處于動態平衡狀態。隨著年齡的增長，在衰老等逆境條件下，這種平衡遭到破壞，結果自由基和活性氧的濃度超過了傷害“閾值”，導致蛋白質、核酸、酶被氧化破壞，特別是膜脂質中的不飽和雙鍵最易受自由基的攻擊發生過氧化，導致生物體的氧應激傷害，最終衰老與死亡。

　　2.2非酶糖基化衰老學說

　　Cerami于1985年提出非酶糖基化衰老學說[6]。非酶糖基化衰老理論認為糖基化/美拉德(Maillard)反應在生物衰老過程中扮演了相當重要的角色。各類單糖及醛酮分子與氨基酸及蛋白等作用，首先形成Schiff堿，進而重排成Amadori產物，Amadori產物經過脫NH3、水解形成多種不飽和醛酮，進而在一定條件下進一步交聯形成高級糖基化終產物AGEs(advanced glycation end-products)。非酶糖基化過程中產生的不飽和醛酮與自由基損傷脂類產生的毒性醛酮有相似結構，而非酶糖基化的最終產物——AGEs也與自由基損傷造成的ALEs(advanced lipoxidation end-products)一樣能導致生物大分子的交聯、聚合、沉積和變性。老年人由于糖代謝功能下降，血糖常常居高不下，故而造成血管、心肺、關節等的交聯硬化和功能退化。

　　2.3羰基毒化衰老學說

　　1992年印大中教授首次闡明羰-氨反應是自由基氧化與非酶糖基化兩大生化副反應的共同點，是老年色素形成的關鍵過程[9]。

　　越來越多的研究表明，羰基毒化(應激)是自由基氧化和非酶糖基化損傷中后期出現的一個共同過程。羰基毒化造成的生物大分子交聯(即羰-氨交聯反應)在老年色素的形成、老年退行性疾病相關的蛋白質變性以及器官衰老相關的組織纖維化過程中的作用得到了越來越廣泛的研究和重視。作為兩大能源物質的糖類與脂類在氧化過程中都會造成對生物本身的傷害。而羰-氨反應是生物老化、分子交聯、分子變性過程最核心的內容[10]。

　　羰-氨反應使羰基與蛋白質、脂、核酸及亞細胞成分產生交聯，改變生物大分子形狀和正常生理功能。如MDA與蛋白質很易發生交聯，形成蛋白軛合物，引起神經軸突的神經纖維絲的共價交聯變性，這些衍生的分子進行的化學交聯顯然抗拒正常細胞降解和循環過程。許多衰老相關疾病中的部分病因是由多種生化反應產生的毒性羰基因子引起的，這類疾病包括：神經變異性疾病，如帕金森病和阿爾茲海默病;慢性炎癥，如風濕性關節炎和糖尿病晚期合并癥;局部缺血再灌注損傷，如中風和心肌梗塞;以及其它與羰基應激相關的病變，如白內障和脂褐素形成等。

　　動物體對羰-氨毒化的老化傷害有多種防御：如抗氧自由基和抗氧化體系防止不飽和羰基化合物的產生;對羰基化合物以硫醇化合物還原共軛清理和游離氨基酸直接清除排泄;羰基降解酶類(如醛氧化酶、谷胱甘肽轉移酶等)對羰基化合物的清理;對羰基化合物的受體識別，吞噬清理、可逆還原和部分剪切修復。疾病、應激和衰老加速這個制造不飽和醛酮的老化過程：例如，炎癥、發燒、中風、手術等都能導致人們體液的 TBARS 含量增加[10]。總之，動物和人類體內不飽和羰基化合物的含量是一個制造和清理之間的動態平衡。可以說抗氧化及羰基毒化的防御體系、修復更新體系、細胞的繁殖體系的基因共同組成了一個與壽命和衰老相關的網絡，其生態和運作因物而異，因人而異，也可因環境變化而變化。

　　印大中教授早年在瑞典完成了關于老年色素形成機制的相關研究[10]。根據老年色素形成的生化本質進而提出了羰基毒化衰老學說，所謂“狹義衰老學說”，為進一步提出“廣義衰老學說” [8]，所謂衰老過程的核心驅動力為“生化副反應損變的失修性累積”打下了實驗和理論的堅實基礎。

　　我們在廣義衰老學說中進一步提出了在衰老研究中看基因突變不如看蛋白質聚變的觀點[8]，指出：基因突變往往致病，造成病理性退行性變，如癌變和線粒體基因突變疾病等;蛋白質聚變則無所不在，潛移默化，可造成無臨床癥狀的生理性老化衍變，如脂褐素積累，血管硬化，皮膚起皺等，導致所謂“真正衰老改變”。

　　我們還提出：自由基損傷生物大分子，自由基是外因，屬于衰老衍變的啟動因子和加速因子;而各種生化分子結構中的“烴-羥-羰-羧”功能團的衍變，是生化大分子的共性氧化衍變，是生命物質本身的變化，是衰老改變的內在物質基礎(內因) 。導致不可逆生化終產物AGEs和ALEs的逐步形成，這便是熵增衰老的具體生化內涵[6]，也就是人類衰老過程的生化本質。

　　上述衰老學說突破了當前“從生物大分子(主要從基因和蛋白質)看生命奧秘”的思維局限，開拓性地提出了從生化反應的共性元素，“分子功能團”的水平，或所謂“亞分子水平”，看人類生理性衰老的共同分子機制的思想。在“亞分子功能團水平”，衰老以及老年退行性疾病的形形色色表演都可以得到器官水平、細胞水平以至分子水平的科學詮釋。

　　3 關于衰老、應激、亞健康的相關性

　　在大量的衰老研究過程中，自由基氧化應激衰老是一個極為重要的研究領域。在檢測氧化應激的過程中，脂質過氧化產物(LPO)狀態，有時又稱為硫代巴比妥酸反應物(TBARS)，是一個最常用的指標[10]。因為該方法實際上是在檢測毒性羰基化合物，例如丙二醛和羥基烯醛，的總量，對此我們有必要引起關注。進而，我們提出無所不在的羰基應激也許就是衰老、應激和亞健康的關鍵，或所謂百病之“病根”。

　　為了更好的理解生化副反應損傷與亞健康的相互聯系，我們先來討論“亞健康”和“疲勞”之間的聯系。從表面上看,“亞健康”和“疲勞”很類似。“疲勞”生化主要包括：乳酸積累、ATP 消耗、生物垃圾堆積、組織損傷等。但前兩個生化變化與能量代謝過程的急性消耗聯系緊密，與造成老年退行性疾病的垃圾積累和組織損傷關系不大。“亞健康”則與后兩者的積累聯系更密切，所謂積勞成疾。研究表明生化副反應造成的組織損傷和毒性垃圾在產生的早期是可以被機體積極地修復清除的，機體的休息與睡眠成功地執行并基本完成了這一使命(如休息與睡眠對中樞神經系統疲勞和應激的修復)，所謂常人不睡則病，睡則病輕，睡眠乃“日復一日的返老還童”。然而值得深思的是，中醫的許多醫療措施恰好啟動和加速了這個修復和恢復過程，加速了清除生物垃圾(主要為毒性羰基垃圾) 的生化代謝過程[11, 12]。如拔火罐，泡熱水澡、干蒸濕蒸、刮痧、針灸、按摩，甚至放血療法，都隱含了重要的抗疲勞科學，即刺激身體，積極清除代謝垃圾。。

　　為什么如此這般“折騰”一番便會有防病、抗病、抗疲勞、治亞病態的作用? 下面我們從現代生物醫學的角度加以探討。現代生命科學研究已清楚地證實，不飽和的羰基類物質是在體內不斷地被制造出來的最危險、又最大量的代謝垃圾 [8-10]。在種種應激和亞健康狀態下，生物體的任何組織器官及體液中，如血液、尿液、汗液等體液，都可大批量地檢測出這類“毒素”。大量研究表明，無論我們的身體遭遇什么應激，大多最終轉變和體現為氧應激，進而表現為體內TBARS 濃度的增高。勞作、疲勞、緊張、高強度運動、通宵不眠等等都會造成體內TBARS 濃度的急劇增高[8,9]。應該指出，幾乎所有與疾病相關的身體狀態改變或病變都會造成TBARS 在體內的含量增高，最常見的例子就是炎癥。道理很簡單，炎癥就是身體自發地制造氧應激，制造過氧化氫(H2O2) 以清除病原體，然而該過程也傷害了人體自身的細胞和組織。因此我們體內TBARS 的量基本代表了身體的應激狀況，即“亞健康”的狀況。從這個角度來講，我們的身體清除TBARS 或羰基類毒素就是在清除“亞健康”，在“治應激病”、“治同根病”。

　　生物體防御“亞健康”和“應激病”的第一道防御就是眾所周知的抗氧化體系，包括抗氧化劑和抗氧化酶的環環相扣的作用。第二道防御是“抗羰基毒化”, 包含了衰老過程生化本質的主要內容。第三道防御為修復更新，屬于生物組織最終的取棄抉擇。簡言之：1)抗應激;2)掃垃圾;3)換零件 這三大維持體系。三大系統的合作及其成效形成了我們機體的健康態，亞健康態以至衰老發生。

　　研究表明：清除了體內不斷產生和積累的羰基類毒性生物垃圾，也就清除了老年退行性疾病物質積累的生物基礎，同樣也清除了衰老物質積累的生物學基礎。我們認為這就是應激態老年退行性疾病和衰老過程共同的生物化學過程，所謂百病之“根”。

　　聯系刮痧、火罐等抗疲勞、抗亞健康措施，我們認為諸多中醫傳統醫療措施，因制造了機體的輕微損傷而引發了全身的“初級應激反應”，啟動了我們身體抗羰基應激的防御機制——‘掃垃圾’的進程，使得健康之軀終于在“浴火”中再生。相關研究，如超表達谷胱甘肽轉移酶和熱休克蛋白等，均從不同的角度證實了這個現象。這個原理便可能是所謂“治同根病”、“治亞健康”的基本原理。在治療疾病的基礎上，持續抗氧化和抗羰基毒化，進而較徹底地清除引起機體組織緩慢中毒的生物垃圾，使得病原受抑，病機淡去，這也許就是“治病斷根”的生物醫學機理。

　　總之，防止種種應激造成的羰基毒化似乎就是中西醫學醫所共同著眼應對的疾病和老化的“萌芽”!因此，注重相關領域的研究和探索也許將會一并解決衰老、應激、亞健康這一連串生命科學領域的綜合復雜難題。