現在開發各種緩釋制劑，已成為一種發展的趨勢，并且很多的產品都是仿制。在開發的過程中,我發現按照處方要求開發的產品在體外的溶出曲線和對照品可以以假亂真，但是在體內且有很大的差別.現在開發的誤區認為溶出曲線一致體內也應該差不了多少.但往往事與愿違。
那我們應該如何先去評價體外的溶出度,使他能夠與對照品一樣能夠有體內的相關性?
不是所有的藥物的體外溶出度與體內吸收具有相關性。研究表明，一般說來溶解度差的，不易釋放的藥物與體內吸收才有較大的相關性。而在新藥的質量研究階段，只要你的產品體外溶出曲線與被仿制產品的溶出曲線基本一致即可，因為還有臨床研究，既進行生物利用度實驗。正如前面所說，有些藥物體外溶出與體內吸收并不呈正相關，但實際操作中誰敢在體外溶出作出不一致(pangpang1975，)
1.要與對照片比較多種介質中的釋放度，有人工胃液(pH1.0或1.2)、人工腸液(pH6.8、pH5.4)，水。有時：前三個小時為人工胃液，后面為腸液。
2.還要考查片劑釋放不同時間段的硬度變化情況(手捏)，將自制片與對照片作比較。因為溶出儀環境并不能完全模擬胃腸環境，如胃腸的蠕動，在溶出儀中便沒有，即便片已成一團軟膠，溶出儀中釋放仍然穩定，而在胃腸中不一定能再穩定釋放。
(螽斯，)
一般說來溶解度差的，不易釋放的藥物與體內吸收才有較大的相關性。依據何在?難道說溶解度好的，易釋放的藥物體內外就沒有相關性了?我倒是覺得溶解度好的，易釋放的藥物體內外相關性應該更好才對。因此也就沒有必要去考察體內外相關性了。有些緩釋制劑產品之所以體外釋放度相似而體內吸收相差甚遠，原因就在于這些制劑產品做體外釋放度時選用的釋放介質過于單一，或者是故意選擇有利于自己的釋放介質。根源還在于藥審部門要求不夠嚴格，使得眾多仿制品蒙混過關。
緩釋制劑不僅要考察體外的相似性，更重要的是體內的相似性，有時候必須根據體內評價的結果再調整處方。特別是仿制緩釋制劑時一定要注意：并非體外釋放度仿制的差不多就萬事大吉，體內的釋放吸收速度和程度的一致更為重要。
(阿騁，)
我也做過一個緩釋片，體內外表現不一致，主要原因是體內吸收和釋放并不是呈正比關系，有的藥存在吸收窗的問題，比如說，有的只能在十二指腸段吸收，有的只能在結腸段吸收。這不關PH的事，并不是受消化道中PH值影響，而是有的藥就只在特定部位吸收。
有的緩釋片雖然體外釋放和對照品(大從是進口片)差不多，但釋藥機理不同，緩釋方式不同，有的是骨架緩釋，有的是膜緩釋，體外可能一致，但體內，骨架緩釋比膜緩釋吸收得好得多，膜緩釋還有排片的可能。還有體外釋放度的環境不一樣，也是不具相關性的一個因素。(zanzan30，)
體內外相關性可歸納為3種：①體外釋放曲線與體內吸收曲線(即由血藥濃度數據去卷積而得到的曲線)上對應的各個時間點應分別相關，這種相關簡稱點對點相關，表明兩條曲線可以重合。②應用統計矩分析原理建立體外釋放的平均時間與體內平均滯留時間之間的相關。由于能產生相似的平均滯留時間可有很多不同的體內曲線，因此體內平均滯留時間不能代表體內完整的血藥濃度-時間曲線。③將一個釋放時間點(T50%、T90%等)與一個藥代動力學參數(如AUC、
Cmax或Tmax)之間單點相關，它只說明部分相關。首先要確定對照藥物是具有什么樣的相關性，你的藥品相關性應該等于或好于他的產品。體內外的相關性，溶出條件的選擇是關鍵因素，當然取樣點的設計也很重要。有時候，由于體內外的差異，很難做到體內外相關，在這種情況下，釋放或溶出僅是控制藥品質量的一種手段。(zhenwww，)
1、前面諸位都提到了釋放介質，應選擇在不同的釋放介質中都去比較二者的釋放曲線是否一致，僅有一種釋放介質有點不夠;最好按國外產品釋放度測定的要求條件去測定自己產品的釋放度(曲線)。
2、比較二者的釋放曲線一致可采用f2
因子法。在FDA的指南中，f2因子相似的產品甚至可以不做生物等效性。
最終結果還是要看體內，但這樣嚴格要求后，體內等效的可能性大大提高。(jiayuntao，)
體內外相關性的影響因素太多，體外釋放、體內釋放及體內吸收都會受多種因素的影響，簡單的從下面四個方面來談談：
1、對于溶解度高、生物膜通透性高的藥物體內外相關性通常較好。
2、對于溶解度低、生物膜通透性 高的藥物而言，如果藥物在體內、體外的 溶出速度相似，具有相關性，但給藥劑量很高時，
難以預測。(給藥劑量較小時，可通過增加溶解度來改善藥物的吸收;若給藥劑量很大，存在體液量不足而溶出較慢的問題，僅可通過減小藥物粒徑的手段來達到促進吸收的目的)
3、對于溶解度高、生物膜通透性低的藥物來說，透過是吸收的限速過程，吸收與溶出速率相關性差。(可通過改善藥物的脂溶性來增加藥物的吸收，可能存在主動轉運和特殊轉運過程，因此相關性較復雜)
4、對于溶解度低、生物膜通透性低的藥物，
溶出和透過都限制藥物的吸收，不易預測其體內外相關性。(藥物的水溶性或脂溶性都是影響藥物的透膜吸收的主要因素，藥物溶解度或油/水分配系數的變化可改變藥物的吸收特性，主動轉運和P-gp藥泵機制可能也是影響因素之一，所以也不能一概而論)
(大宋，)
1、藥物的控釋效果與藥物本身的理化性質很相關，比如多肽，水溶性和溶出度以及和體內釋藥曲線的相關性與其他藥物的同比對比，差異很大。我在做大分子輔料的控釋藥物時發現，體外和體內差異非常大，這實際上還與體內的吸收機制有很大關系。大分子輔料和小分子藥物在體內時的釋放過程是不同的。有些抗腫瘤藥物可以通過淋巴吸收，那么大分子復合物反而容易被吸收，且是緩控釋的。
2、制劑配方雖然和國外一樣，但在制備工藝上的差異就會導致實際效果的差異。同樣的配方和輔料，不同的工程師會做出不同效果的產品，數據僅是一個方面。
3、研究此類藥，首先要搞清其理化性質和與各類物質的反應特點。如與蛋白質、與消化系統的酶體系、與大各類金屬離子的反應等，然后確定配方。國外配方只是參考。之后確定動物試驗的初步方案進行預試驗。
4、研究藥物我認為還是借用管理的一句話：以人為本!!(szj2003，)
1、試驗模型的選擇。體內研究中試驗對象的選擇上，緩控釋片劑一般首選健康的成年比格犬，因此我們考察的體內外相關大部分也是建立在體外釋放度&比格犬間的相關性。但是，在動物(比格)與人體之間還存有很多可變因素。舉個例子：前段時間我聽過一個報告，他們研發的一個一類新藥在做臨床時，發現在動物(選的成年比格)身上的藥時曲線與人體(健康年輕人)的相差太大，以致把之前的結論都推翻了。因此，在多大程度上動物的數據能作為我們篩選處方的依據(尤其是在新藥研究中)是個不能忽視的問題。
2、體外釋放試驗。體外釋放時，國外一般會把這部分的工作做的很細很細，通常會從：
1)pH:
選擇pH1.2-2.0-3.0-4.5-6.0-6.8-7.5這一系列不同pH的釋放介質安排釋放度測定。
2)模擬胃、腸液，加入蛋白酶(根據藥物不同，選擇不同的酶)、細菌等。
3)溫度、槳速、離子強度等等。
工作量很大，但這樣往往能得出體內外相關性非常好的體外條件來。(jesseqiu，)
