細胞內擁擠環境中蛋白質折疊與二聚化過程研究取得最新進展

最近，南京大學物理系王煒教授課題組與美國、法國和以色列的三位專家合作，在蛋白質折疊和二聚化的熱力學和動力學方面取得了重要進展。他們提出了一個模擬蛋白質分子在擁擠環境下細胞內的二聚化模型，利用中間精度蛋白質模型的分子動力學計算模擬，研究了蛋白質分子鏈的擴散和二聚化過程，相關結果發表在《美國科學院院報》(Proc. Natl. Acad. Sci. USA，106，5517(2009))上。

蛋白質特有的天然態折疊結構是其行使生物功能的物理基礎,蛋白質折疊是生物學中心法則中至今仍未完全解決的一個重要環節。近年來，來自不同領域的研究人員用實驗、理論、計算機模擬等不同手段致力于蛋白質折疊及其相關問題的研究，取得了許多重要的進展，如提出了蛋白質折疊的能量漏斗模型、闡明了單域小蛋白的兩態折疊機制等。但是這些研究基本上是針對簡單短鏈蛋白質在相對較稀溶液中進行的。事實上，在生物體中的細胞內，蛋白質單體通過聚合形成其天然態構象并具有相應生物學功能，在酶催化、信號轉導等方面有重要的作用。此外，細胞是一個極其擁擠而又復雜的蛋白質合成和代謝“工廠”。除蛋白質外，包括有很多高濃度的可溶和不可溶的大分子，如核酸、核糖體以及多種碳水化合物，這些大分子的濃度達到80-400 mg/mL，約占據整個細胞體積的20%-30%。細胞中，蛋白質分子自組裝折疊、聚集及其生物功能的實現是在這樣一個復雜擁擠環境中進行的。其物理機制和動力學過程還很不清楚，是一個困難課題。

王煒教授及其合作者們，用球柱形約束模擬細胞擁擠環境(球柱尺寸與系統有效分子濃度相關)，構建了一個蛋白質折疊和二聚化的理論模型，首次研究了典型的二聚體蛋白質Arc Repressor的二聚化過程，很好地解釋了相關實驗工作。當兩個單體蛋白質鏈相距較遠時，它們經歷無規的布朗擴散運動，而當其靠近時，則經歷協作的折疊和聚合。隨著有效分子濃度增加，二聚蛋白的熱力學穩定性增強，二聚化動力學過程被加快。他們細致刻畫了擁擠特性對該蛋白質二聚化過程的動力學和熱力學的影響，在理論上得出了蛋白質二聚化過程的速率與分子擁擠濃度的關系，發現擴散與聚合最快速率對應的有效分子濃度在量級上對應于細胞真實環境中生物分子擁擠濃度。此結果定性刻畫了細胞中分子濃度與蛋白質二聚化動力學的優化關系。基于聚合物高分子理論，進一步發現二聚蛋白的折疊和聚合相對應的勢壘高度和熱力學穩定性與約束空間尺度和折疊溫度之間具有很好的標度關系，揭示了二聚蛋白的折疊和聚合能夠用能量面漏斗理論描述。此項研究為揭示真實細胞中蛋白質功能結構形成與功能的關系、蛋白質-蛋白質相互作用和理解酶的催化機理有著重要的理論意義。該工作得到國家自然科學基金委重點基金項目(10834002)、科技部非線性973 項目(2007CB814800)、蛋白質中長期規劃(2006CB910300)的資助。