腫瘤mRNA疫苗賽道奮楫者先！國內外核心企業盤點（上）

CDE在2022年10月9日發布的《腫瘤治療性疫苗臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》中，對腫瘤疫苗有著如下定義：通過誘導或增強機體對腫瘤抗原的特異性主動免疫反應，達到控制、殺傷腫瘤細胞、清除微小殘留病灶，以及建立持久抗腫瘤記憶等治療目的的一類產品。

今年4月29日，CDE制定發布了《腫瘤主動免疫治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）》。指導原則指出，腫瘤主動免疫治療產品是指通過誘導或增強機體針對腫瘤抗原的特異性主動免疫反應，從而達到抑制或殺傷腫瘤細胞、清除微小殘留病灶或癌前病變以及建立持久的抗腫瘤記憶等治療目的一類產品，通常也稱為腫瘤治療性疫苗。

早在90年代初，人們便開始在這一領域發力。研究人員統計了數十種可能激發患者免疫防御的腫瘤相關抗原，它們通常在癌細胞生長或擴散時表達。在研究的歷史進程中，人們又發現了對癌細胞生長和復制幾乎沒有影響的隨機突變，這些由突變表達引發免疫響應的蛋白質被稱之為“腫瘤新抗原”。雖然新抗原被認為是免疫治療的理想靶標，但這些抗原同樣可能少量存在于正常細胞，亟待解決抗原篩選和腫瘤異質性等問題。

腫瘤疫苗的設計思路通常為靶向腫瘤相關抗原（TAA）或腫瘤特異性抗原（TSA），通過活化CD8+T細胞達到初步激活主動免疫殺傷癌細胞的作用。而后裂解的癌細胞又會釋放不同種類的腫瘤抗原經抗原呈遞細胞APCs（例如：DCs）提呈給T細胞，繼而引發更為廣泛的抗腫瘤應答。

腫瘤疫苗根據技術平臺可分為四類:細胞疫苗、多肽疫苗、病毒疫苗和核酸疫苗。

細胞疫苗是腫瘤疫苗最初的形式。以細胞為基礎的腫瘤疫苗通常由全細胞或細胞片段制備，包含大部分腫瘤抗原，可誘導更廣泛的抗原免疫應答。

近年來，以細胞為基礎的腫瘤疫苗的臨床試驗主要包括兩類:工程化腫瘤細胞疫苗和DC疫苗。

工程化腫瘤細胞疫苗的代表是GVAX疫苗，該疫苗通過GM-CSF的表達，通過調節DCs、NK細胞等多種免疫細胞的活性，提高抗腫瘤效果。目前，GVAX疫苗正在與其他藥物聯合進行臨床試驗，以進一步提高抗腫瘤效果。

基于DC的個體化新抗原腫瘤疫苗在臨床中顯示出良好的抗腫瘤效果，被認為是突破膠質瘤治療瓶頸的有效途徑之一。DCVax-L疫苗對膠質母細胞瘤有效性的III期臨床試驗已經顯示出有前景的結果。但DC疫苗的發展仍然受限于其繁瑣的工藝和昂貴的成本。

由美國Dendreon Pharmaceuticals研發的Provenge（Sipuleucel-T）在2010年成為了第一款被FDA批準的自體免疫細胞治療性腫瘤疫苗，適用于治療無癥或輕癥前列腺癌。然而該疫苗在臨床中也只是將患者中位生存期延長4個月，單療程卻需要9.3萬美元。

基于多肽的腫瘤疫苗已被用于治療多種腫瘤，包括肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、食管癌、頭頸部鱗狀細胞癌。臨床試驗中的腫瘤肽疫苗通常包含多個靶點或表位，以激活識別不同靶點的T細胞，從而最大限度地減少因抗原丟失導致的腫瘤免疫逃逸。

IMU-131是一種通過HER2胞外區B細胞表位與白喉毒素融合的多肽。已發表的I期臨床試驗結果顯示，IMU-131可誘導her2特異性抗體和細胞應答。另一種靶向HER2的多肽疫苗NeuVax是進入III期臨床試驗的腫瘤疫苗之一。然而，最近其公布的III期臨床試驗結果表明，單獨使用NeuVax治療乳腺癌沒有顯著效果。

DSP-7888是波士頓生物醫學公司開發的一種腫瘤多肽疫苗。DSP-7888含有誘導腎母細胞瘤基因1(WT1)特異性CTL和輔助T細胞的多肽，可以攻擊各種血液系統腫瘤和實體腫瘤中表達WT1的癌細胞。目前已有3項I/II期臨床試驗評價了DSP-7888單藥治療的安全性和有效性。SurVaxM是另一有前景的膠質母細胞瘤肽疫苗，可顯著延長膠質母細胞瘤患者的生存期。

病毒具有天然的免疫原性，其遺傳物質可被改造成含有編碼腫瘤抗原的序列，腺病毒等多種重組病毒可作為載體感染免疫細胞。其中，工程病毒疫苗可將腫瘤抗原大量提呈到免疫系統中，產生抗腫瘤免疫。此外，還可使用溶瘤病毒作為載體。除提供腫瘤抗原外，病毒本身還可以溶解腫瘤，釋放腫瘤抗原，進一步提高疫苗的有效性，產生長期的免疫記憶。然而，基于病毒載體的疫苗生產工藝相對復雜，制備要求高，生產轉化有一定局限性。

VRP-HER2是一種編碼HER2的基于病毒載體的疫苗。該疫苗接種后，hHER2 +乳腺癌小鼠模型顯示腫瘤進展得到改善。臨床試驗也發現VRP-HER2對乳腺癌有類似的益處，患者無進展時間的延長與her2特異性免疫反應密切相關。Nadofaragene firadenovec是一種編碼人IFN-α的非復制型腺病毒載體疫苗。臨床試驗檢驗了該疫苗對BCG無應答膀胱癌的有效性，在非肌層浸潤性膀胱癌的治療中顯示出良好的潛力。

核酸疫苗又分為DNA與mRNA疫苗兩項技術。DNA疫苗將外源性抗原基因插入真核表達系統的質粒中，將其引入體內細胞表達抗原蛋白，從而誘導自體免疫應答。雖然DNA疫苗相比于mRNA疫苗更加穩定，但因其難以預測的入核轉錄引起的基因組整合風險，始終得不到大多數人的認可。

mRNA腫瘤疫苗主要可分為兩類，基于樹突狀細胞(DC)給藥的mRNA疫苗和直接注射的mRNA疫苗。

DC疫苗通過體外轉錄獲得mRNA，轉染至DC后，mRNA在細胞質中翻譯形成抗原從而激活DC，將激活的DC注入人體以激發免疫系統應答，達到殺死腫瘤細胞的目的。?

直接注射的mRNA疫苗則是以粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)等細胞因子作為佐劑，將編碼相關抗原的mRNA注射入患者體內，從而刺激機體產生抗體，抑制腫瘤細胞生長。使用mRNA編碼促炎性細胞因子，如IL-12、IFN-α、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子和IL-15，也被確定能夠誘導不同腫瘤模型中的腫瘤消退。

除了Moderna與默沙東合作的腫瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157/V940+PD-1抗體聯合療法外，BioNTech的拳頭產品BNT122同樣是一款基于mRNA的個體化新抗原特異性腫瘤疫苗，可編碼20種特異性新抗原。在2022年6月公布的臨床試驗數據中，BNT122與羅氏阿替利珠單抗及化療聯用，在治療接受手術切除的胰腺癌患者的Ⅰ期臨床試驗中取得了積極結果。

起初，mRNA技術并不算癌癥疫苗的主流技術。早在2017 年，Nature其實已經有報道兩項基于新抗原癌癥疫苗獨立試驗的積極臨床結果：針對腫瘤突變定制的個性化疫苗在黑色素瘤患者治療中獲得了明顯成功，只不過依靠的是腫瘤抗原肽段技術。

2018、2019兩年，根據腫瘤疫苗的來源和構建載體劃分，腫瘤抗原肽段、病毒載體、樹突狀細胞，以及包括mRNA在內的核酸類疫苗等技術路徑都在暗暗較勁，彼此之間各有優劣勢——直到新冠打破平衡，mRNA技術脫穎而出。

在序列設計、遞送系統、放大生產的三大高壁壘之外，過去mRNA距離腫瘤疫苗其實還隔著一層難以捅破的薄紗。

mRNA疫苗的作用機制為攜帶相關編碼信息，指揮目標細胞制造特定的新抗原，之后依靠表達的抗原刺激免疫系統識別并產生對應抗體。可很多時候mRNA并不像人們料想的那樣容易被控制。很長時間內，這種“不穩定性”成為了mRNA難以被使用的一大原因。但新冠疫情的爆發，給了mRNA完成概念驗證的最佳舞臺，這一問題似乎得到了有效解決。

在如今各種提高mRNA系統內穩定性技術的出現下，mRNA技術在癌癥疫苗中著實有著不少技術優勢。首先，mRNA自帶佐劑功能，作為內源性抗原可以持續有效地激發人體生成細胞毒性T細胞，這是腫瘤肽段疫苗一直難以實現的痛點；同時，mRNA沒有基因組的整合風險、安全性更高，是相對病毒、細菌載體疫苗，以及DNA疫苗的優勢。

更重要的是，新冠一疫讓人們看到mRNA技術不可思議的研發速度。Moderna新冠mRNA疫苗從立項到臨床一期試驗僅用了42天，這意味著無論是商業化進程還是研發費用，都可以被極大壓縮，是對比其他技術平臺的天然優勢！

目前腫瘤疫苗進展最快的雖然都是個性化新抗原腫瘤疫苗，但陸續有令人深思的問題涌現。先是Bavarian Nordic的前列腺癌PROSTVAC-VF病毒載體疫苗，Galena Biopharma的乳腺癌Neuvax 多肽疫苗相繼失敗。之后Merck主動將兩款Tecemotide 多肽疫苗終止試驗；Cell Genesys失敗的兩款GVAX 同種異體腫瘤疫苗中甚至有一款因增加死亡風險而被迫中止。這些新抗原腫瘤疫苗單藥臨床試驗失敗的原因主要有兩點：一方面，人體對很多“新抗原”難以產生免疫應答，另一方面，即便成功引發了免疫應答，但癌細胞依然可能逃逸。

由此我們也可以認識到，新抗原的篩選以及聯合用藥一定是腫瘤疫苗未來發展的大趨勢。從作用機理上講，聯用策略是較為合理的。在PD-1單抗拮抗免疫檢查點的同時，由疫苗激發的固有免疫和獲得性免疫將從不同的方面促進免疫系統對腫瘤細胞的殺傷，從而達到治療腫瘤的目的。

BioNTech和Moderna均計劃進行III期臨床的mRNA腫瘤疫苗項目，獲得了空前的資本支持。2022年6月，另一邊的CureVac繼在新冠mRNA疫苗上的失利后，花費超3400萬美元收購了一家名為“Frame Cancer Therapeutics”的荷蘭Biotech公司。該公司主要開發基于新抗原的個性化腫瘤疫苗，有著一個吸引CureVac的新抗原平臺。

第一季度以來，Moderna新聞報道不斷，先是腫瘤新抗原疫苗mRNA-4157以及RSV疫苗mRNA-1345雙雙獲得FDA“突破性療法”認定，再有Moderna與Life Edit Therapeutics合作，進軍CRISPR基因編輯療法的大動作。Moderna在如今mRNA市場逐漸進入“冷靜期”的檔口又再掀波瀾，足見其在領域內的影響力與技術實力。

當地時間2023年2月22日，美國FDA授予由美德納（Moderna）和默沙東（Merck & Co.）二者共同開發的腫瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157/V940+PD-1抗體聯合輔助治療高危黑色素瘤獲得“突破性療法”認定。新的“突破性療法”標簽意味著FDA認為該疫苗可能“解決在治療嚴重或威脅生命的疾病方面未滿足的醫療需求”，是人類醫療史上又一里程碑！據悉，本次聯合療法的隨機雙盲臨床試驗結果完勝了單一PD-1抗體治療的效果，再一次印證了疫苗和PD-1類藥物在腫瘤免疫治療路徑中的合作共贏關系！

Moderna治療頭頸癌鱗狀細胞癌的疫苗mRNA-4359，目前也已推至臨床II期試驗階段。據GlobalData評估，mRNA-4359的相變成功率 （PTSR）達到了28%，有望進行III期試驗。

原本與默沙東合作開發的另一項靶向KRAS的mRNA-5671的疫苗雖在2019年就開啟了I期臨床試驗，但在2022年，默沙東宣布放棄與Moderna合作開發的該mRNA疫苗項目并歸還所有權益，目前臨床試驗已暫停推進。

2023年1月6日，Moderna宣布與與癌癥藥物開發商CytomX達成3500萬美元的合作協議。CytomX的Probody技術，是利用腫瘤微環境中蛋白酶水平的升高，來精準區分健康組織與腫瘤組織，發揮高效的抗癌活性，避免脫靶。

自2021年便與Moderna建立合作關系的CRISPR基因編輯療法新銳Metagenomi公司也在當日宣布，該公司由Bayer與Moderna等企業領投下的B輪融資總額已達到2.75億美元。

圖. Moderna腫瘤mRNA疫苗管線

在今年4月舉行的美國癌癥研究協會（AACR）上，阿斯利康生物制劑研發子公司MedImmune LLC發布了與Moderna聯合開發的，編碼IL-12α和IL-12β亞基單鏈融合蛋白的mRNA腫瘤疫苗，在治療晚期實體瘤的臨床試驗進展（NCT03946800），表明該候選疫苗與度伐利尤單抗（Durvalumab）的序貫聯用策略，能在晚期實體瘤患者體內安全激發初步的抗腫瘤活性。

BioNTech目前仍有著多達8條mRNA腫瘤疫苗管線處于持續推進中，依托于其自有的兩個獨立mRNA腫瘤疫苗平臺iNeST與FixVac。

FixVac平臺由mRNA編碼的非突變腫瘤抗原的固定組合組成，已知這些抗原在特定癌癥類型中高頻表達。mRNA采用專有的RNA-Lipoplex遞送配方配制而成，旨在增強體內mRNA的穩定性。通過靶向抗原呈遞樹突狀細胞（DC），促進DC向免疫系統呈遞這些特定腫瘤抗原，針對表達一種或多種相應腫瘤抗原的癌細胞觸發精確免疫反應。該平臺主要用于研發針對包含黑色素瘤、前列腺癌、HPV16+頭頸癌、卵巢癌和非小細胞肺癌的實體瘤疫苗。

iNeST平臺用于開發個性化mRNA腫瘤疫苗，其mRNA候選藥物可編碼多達 20 種患者特異性腫瘤新抗原，旨在激發患者針對個性化腫瘤有效、精確的免疫反應。主要針對包括黑色素瘤、結直腸癌在內的個性化實體瘤疫苗。備受市場關注的BNT-122（RG6180，Cevumeran）疫苗就是使用了該平臺技術，將與Genentech公司共同推進。5月11日，該項目治療胰腺癌的I期臨床試驗結果已發布在期刊Nature上，證明該疫苗可誘導激活大量T細胞，顯著延遲胰腺癌復發。

2023年1月6日，英國政府同意與BioNTech開展mRNA癌癥疫苗研發合作，計劃至2030年能采用個性化療法為多達1萬名癌癥患者提供治療幫助，是全球第一個簽署腫瘤疫苗相關合作關系的國家。這一國家級合作關系將使BioNTech能更快地接觸到藥物測試所需的患者，加速推進臨床試驗進度。

2023年1月10日，BioNTech收購了AI公司InstaDeep，旨在人工智能的驅動下，結合早期投資開發的ML訓練算法，使用數字化工具進行腫瘤新抗原的預測，進一步增強iNeST平臺的個性化mRNA腫瘤疫苗開發。

圖. BioNTech腫瘤mRNA疫苗管線

除此之外，BioNTech憑借獨有的mRNA RiboCytokines平臺，開發了多項mRNA編碼細胞因子的mRNA腫瘤免疫療法。其中BNT131是一種用于治療實體瘤的腫瘤內免疫療法。通過瘤內注射，使用mRNA編碼細胞因子IL-12，IL-15，IFNα和GM-CSF。通過增加腫瘤微環境中這些細胞因子的濃度，免疫系統可以更容易地識別和對抗癌癥。目前BNT131正進行一項1期臨床試驗，作為單一療法進行研究，并與Regeneron和賽諾菲共同開發的PD-1抑制劑西米普利單抗聯合用于晚期實體瘤（包括黑色素瘤）患者。

2022年6月，在美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上， BioNTech公布了管線中抗癌藥物BNT122（autogene cevumeran）與阿替利珠單抗（PD-L1）及mFOLFIRINOX化療，輔助治療胰腺導管腺癌的I期臨床試驗結果。該I期結果亦于2023年5月11日（昨日）發表在權威期刊Nature上，題為Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer。本研究中，mRNA藥物BNT122含有多達20種主要組織相容性復合體I類和MHCII類限制的新抗原，通過脂溶性納米顆粒靜脈遞送。該研究證明了接受BNT122與抗PD-L1抗體阿替利珠單抗和mFOLFIRINOX化療聯用的術后胰腺癌病人無復發生存期 (RFS)更長、腫瘤標志物下降更明顯。16名受試患者中，一半患者體內檢出明顯的免疫反應，18個月后，他們的癌癥都沒有再復發。

需要指出的是，胰腺癌與黑色素瘤不同。黑色素瘤是一種典型的熱腫瘤，即在腫瘤微環境中，存在大量免疫細胞的腫瘤，PD-1抑制劑、CAR-T (嵌合抗原受體T細胞免疫療法)等腫瘤免疫療法，已經在熱腫瘤上取得了不俗效果；而胰腺癌是一種“冷腫瘤”，概念反之，目前還缺乏理想的治療手段，如果BioNTech的疫苗能在I期、I期臨床試驗中繼續交出優秀答卷將為胰腺癌的臨床治療帶來更大突破。

CureVac已進入臨床I期的CV8102是一種基于非編碼單鏈RNA的TLR7/8/RIG-1激動劑。該產品旨在通過瘤內注射后調節腫瘤微環境，并誘導全身免疫應答以控制注射和非注射區域的病變。目前正進行臨床I期劑量遞增的擴展研究，該研究招募了晚期黑色素瘤，皮膚鱗狀細胞癌，頭頸部鱗狀細胞癌或腺樣囊性癌以及淺表注射腫瘤病變的患者。該試驗正在測試單藥CV8102和CV8102與抗PD-1療結合的劑量遞增效果。

早在2014年，CureVac就與勃林格殷格翰和路德維希癌癥研究所合作開發針對NSCLC的mRNA癌癥疫苗，雖已經進入臨床試驗I/II期，但礙于使用了較為傳統的魚精蛋白注射技術，七年后還是迎來了合作項目的終止。但據CureVac聲明，其與勃林格殷格翰正評估基于脂質納米顆粒的RNA技術平臺繼續合作的可能。

2022年5月，CureVac與myNEO達成協議，雙方將依靠myNEO所發現的特定癌癥抗原，合作開發新型mRNA疫苗腫瘤免疫療法。myNEO公司將利用其生物數據集和綜合機器學習和生物信息學平臺，確定和驗證CureVac所需要的特定靶點，以開發基于mRNA的癌癥疫苗。

同年6月，CureVac收購的荷蘭腫瘤免疫療法公司Frame Cancer Therapeutics，其擁有的FramePro平臺可識別癌癥基因組中的變化，這些變化可能產生健康組織中不存在的特異性蛋白質，從而可以被免疫系統識別響應。Frame公司在2021年12月獲得荷蘭監管機構批準了一項個性化癌癥疫苗臨床試驗，在15名非小細胞肺癌（NSCLC）患者中評估他們的新抗原癌癥疫苗。而收購后，CureVac將把這款癌癥疫苗從多肽形式轉化為mRNA 形式開發。

除了已經披露的CV8102，另有一款靶向TAA和一款泛腫瘤疫苗正在臨床前研究階段。雖然在新冠mRNA疫苗研發上遇到了不修飾核酸帶來的臨床保護效力底下問題，在與其他兩個巨頭的競爭中落入下風，但CureVac仍不放棄用已有的mRNA技術平臺繼續開發新的疫苗/療法。

圖. CureVac腫瘤mRNA疫苗管線

eTheRNA是一家比利時生物技術公司，依托專有的mRNA-TriMix平臺和最新的TetraMix平臺開發mRNA相關免疫療法以治療癌癥和傳染病。eTheRNA利用其專有的分子設計以及脂質生物化學方面的專業知識，能夠設計和制造定制脂質納米顆粒cLNPs及基于mRNA的T細胞佐劑來克服當前mRNA治療劑開發所面臨的挑戰。

該公司在2021年3月就收到了來自歐盟委員會的830萬美元資金支持（The TIGER project），用于加速開發一種新型的治療性mRNA癌癥疫苗EI-201，用于治療復發性/轉移性HPV16+癌癥，如頭頸癌、宮頸癌、肛門生殖器癌，目前該腫瘤疫苗已進入I/II期臨床試驗階段。

圖. eTheRNA研發信息

至2022年8月，該公司已在B2輪融資中籌集了3千9百萬歐元，以擴大對其集成mRNA技術平臺的投資，并進一步推動其合作業務戰略，重點包括定制脂質納米顆粒（cLNP）的合作研發。本輪融資由諾華利斯生命科學（Novalis LifeSciences）領投，世界知名mRNA技術及其治療應用專家Kenneth Chien教授參與，還包括LSP（現為殷拓EQT生命科學）、PMV、Grand Pharma、Fund+、Omega Fund等投資機構在內。

2020年，遠大醫藥對eTheRNA進行股權投資并建立戰略合作，在國內成立合資公司南京奧羅生物，選址落地南京生物醫藥谷，建設腫瘤疫苗研發基地。其研發項目mRNA腫瘤疫苗A002未披露更多信息。

eTheRNA 對 KNAUER IJM?系統的評價

Gritstone運用其獨有的 EDGE?平臺，可準確識別腫瘤或病毒感染細胞上的抗原，再通過專有的自復制mRNA（samRNA）和黑猩猩腺病毒（ChAd）遞送系統，刺激免疫系統激活T細胞，針對選定靶標產生中和抗體（nAb）。

2022年8月15日，Gritstone公司的Karin Jooss等人在期刊Nature Medicine上發文，詳細公布了該公司 mRNA 疫苗免疫治療候選藥物（GRANITE）的I/II期臨床中期結果。GRANITE疫苗采用了新生抗原+腺病毒載體+自復制mRNA的設計，目前已推進至臨床II/III期試驗。

圖.?Gritstone腫瘤疫苗研發管線

Nutcracker Therapeutics是一家研發RNA療法的初創公司，擁有細胞工程與高精度生物合成技術，并開發了自主產權的RNA研發平臺。

在今年AACR上，該公司報告了其研發的免疫療法NTX-250。該療法通過HPV16癌癥小鼠模型局部遞送編碼HPV16抗原、IL-12和光/TNFSF14的mRNA，觀察到優越的免疫原性和腫瘤清除效果。

同時，該公司還有一項治療前列腺癌的mRNA納米顆粒疫苗，編碼腫瘤公共抗原。據悉，NTX-250將于今年計劃申報IND。

圖. Nutcracker 管線

2023年2月8日，Pantherna和Evaxion發布了其合作研發的腫瘤mRNA疫苗臨床前數據。數據表明，當使用Pantherna專有的脂質納米顆粒mRNA平臺（PTXΔLNP，PTXmRNA）遞送時，由Evaxion的AI平臺PIONEER鑒定的腫瘤新抗原驅動了強大的免疫反應，并實現了臨床前模型中腫瘤生長的完全抑制。

Pantherna Therapeutics是一家開發用于mRNA療法遞送的納米顆粒研發生物制藥公司，合作的Evaxion Biotech 是一家專門開發人工智能免疫療法的臨床階段生物技術公司

Defence Therapeutics是一家專門從事免疫腫瘤學疫苗和藥物遞送技術的加拿大生物制藥公司。

該公司通過將mRNA與其專有偶聯技術平臺Accum?偶聯，開發基于偶聯Accum?-mRNA技術的癌癥疫苗。該公司現已完成其Accum?-mRNA疫苗的工藝制定與合成，將首先在實體T細胞淋巴瘤的動物身上進行測試，然后在其他癌癥實體瘤模型上進行測試。

Accum?采用膽酸-核定位信號（ChAc-NLS）復合化合物，使其偶聯物能夠逃逸內涵體捕獲并在靶細胞內實現藥物積累

Strand Therapeutics是一家開發癌癥及其他疾病可編程mRNA療法的公司。其研發的臨床前項目STX-001是一款依靠多模式合成自復制mRNA技術，局部注射后在腫瘤微環境持續表達IL-12細胞因子的免疫療法。

Strand由麻省理工學院合成生物學mRNA領導者創立，正在為可編程的長效mRNA療法創建第一個平臺。據稱，Strand療法經過生物工程編程，可以精確控制治療位置，時間，強度和持續時間。

2023年1月30日，HDT Bio宣布將與南非比勒陀利亞大學泛非洲癌癥研究所（PACRI）合作開發RNA癌癥疫苗和治療方法。本次合作基于HDT Bio的自復制RNA技術及其專有的LION?系列遞送系統，針對與胰腺癌，結腸癌，乳腺癌，前列腺癌和其他癌癥相關抗原進行候選疫苗的開發

Replicate Bioscience成立于2021年，由投資公司Apple Tree Partners（ATP）推出，同時獲得后者4000萬美元A輪融資。

公司致力于推進新型自復制RNA免疫療法的開發，通過靶向腫瘤細胞突變抗原，克服腫瘤細胞耐藥性。

圖. Replicate腫瘤自復制RNA疫苗管線

Oncorus是一家專注于開發用于癌癥治療的自復制RNA藥物研發公司，其主要候選產品ONCR-021是基于柯薩奇病毒A21（CVA21）的RNA基因組，依靠其獨有的自復制RNA平臺與LNP技術研發的vRNA（病毒RNA）腫瘤治療性疫苗。

一旦進入腫瘤細胞，與其他病毒免疫療法一樣，通過溶瘤病毒基因組復制并產生傳染性病毒粒子，經局部擴散后感染并殺死鄰近的腫瘤細胞。目前該項目處于IND申報階段。該公司計劃將通過臨床試驗評估該候選疫苗在非小細胞肺癌、腎細胞癌、黑色素瘤、肝細胞癌和間變性甲狀腺癌患者中的應用。