凍融胚胎移植后宮內雙胎合并輸卵管間質部妊娠...（一）
復合妊娠（heterotopic pregnancy，HP）是指宮腔內妊娠（intrauterine pregnancy；單胎或多胎）與至少1個部位的異位妊娠（ectopic pregnancy）同時存在的1種妊娠性疾病。而多部位妊娠指胚胎同時著床在多個部位，除涵蓋HP外，也可指不同部位異位妊娠同時存在。隨著盆腔炎癥性疾病的發病率升高、不孕癥增多和輔助生殖技術（ART）的開展，ART后異常妊娠的發生率上升，且病情復雜化（包括HP或多部位異位妊娠等）。本文報道2003年1月至2016年12月浙江大學醫學院附屬婦產科醫院收治的4例宮內雙胎合并輸卵管間質部妊娠患者，通過文獻復習就HP現有的治療方法和產科干預進行探討，同時提高對ART后異常妊娠的認識。
一、臨床資料
例? 1
患者32歲，孕2產0，既往因右側輸卵管壺腹部妊娠開腹切除右側輸卵管。2013年1月25日于本院移植凍融胚胎2枚。移植后第33天超聲檢查示宮內兩孕囊及胚芽，可見2個原始心管搏動；同時探及右側宮角肌層向外膨起，見2.6 cm×2.7 cm×2.2 cm不均質偏強回聲，內見1.3 cm孕囊樣暗區及卵黃囊樣回聲，與宮腔呈線樣相連，周邊血流豐富，邊緣距漿膜層約0.1 cm。診斷為宮內雙胎合并右側輸卵管間質部妊娠。遂在硬膜外阻滯麻醉下開腹行右側宮角楔形切除術，完整取出妊娠組織，手術順利。術后病理診斷為右側輸卵管間質部妊娠。此后嚴密隨訪至妊娠33周，先兆早產后行剖宮產術。術前超聲測量右側宮角肌層最薄處3.2 mm厚，術中探查右側宮角瘢痕處肌層完整。分娩兩男活嬰，出生體質量分別為1 950和1 700 g，Apgar評分均為10分，隨訪至今體健。結合剖宮產術后胎盤檢查，考慮宮內雙胎妊娠為單絨毛膜雙羊膜囊雙胎。
例? 2
患者30歲，孕0產0，既往因雙側輸卵管積水腹腔鏡下行雙側輸卵管近端離斷及遠端造口術。2013年1月28日于本院移植凍融胚胎3枚。移植后第25天超聲檢查示宮內兩孕囊，內均見卵黃囊，其一可見胚芽及原始心管搏動；同時探及左側宮角肌層向外膨隆，見2.6 cm×2.4 cm×2.0 cm偏強回聲，內見1.5 cm孕囊樣回聲，與宮腔未見明顯相通。移植后第32天患者突覺下腹痛，伴肛門墜脹感，復查超聲提示宮內兩孕囊內均可見胚芽及原始心管搏動，左側宮角肌層見4.7 cm×4.3 cm×3.9 cm不均回聲包塊，內見1.3 cm暗區，周邊見血流，直腸子宮陷凹液性區深3.2 cm，肝腎隱窩液性區深1.5 cm。診斷考慮為宮內雙胎合并左側輸卵管間質部妊娠破裂，遂在硬膜外阻滯麻醉下急診行剖腹探查術，術中見盆腔積血及血凝塊共計1 000 ml，左側輸卵管間質部有一約5 cm×4 cm×4 cm紫藍色包塊，表面見一約1 cm破口，有活動性出血，內見絨毛2 cm×2 cm×1 cm。遂行左側宮角部分切除術，完整取出妊娠組織，手術順利，術中出血50ml。術后病理診斷為左側輸卵管間質部妊娠。術后3 d復查超聲提示宮內雙胎之一心管搏動較弱，術后1周復查雙胎之一心管搏動消失。此后嚴密隨訪至妊娠36周，因早產臨產行剖宮產術。術前超聲下測量左側宮角肌層最薄處3.7 mm，術中探查左側宮角瘢痕處肌層完整。分娩一男活嬰，出生體質量3 500 g，Apgar評分10分，隨訪至今體健。
例? 3
患者31歲，孕2產0，既往先后2次輸卵管壺腹部妊娠腹腔鏡下切除雙側輸卵管。2011年7月28日于本院移植凍融胚胎3枚。移植后第43天超聲檢查示宮內2個孕囊，內均見卵黃囊及胚芽，并均探及原始心管搏動；同時探及左側宮角肌層向外隆起形成4.1 cm×2.8 cm×3.8 cm包塊，內見2.5 cm孕囊，可見胚芽和原始心管搏動。診斷考慮為宮內雙胎合并左側輸卵管間質部妊娠。移植后第47天在硬膜外阻滯麻醉下行選擇性減胎術，使用17G穿刺針經陰道超聲引導下進入左側輸卵管間質部，對準胎兒心管搏動部位注入10%氯化鉀1 ml，觀察胎心減慢至停跳后約1 min，負壓吸引并抽吸出極少量囊液，觀察孕囊體積縮小且無心管搏動后拔出穿刺針。減胎術后13 d患者自覺下腹部隱痛，超聲檢查提示左側宮角肌層3.7 cm×3.9 cm×2.8 cm包塊，距漿膜層0.3 cm，內見1.9 cm暗區，周邊血流豐富，與宮腔不相通，直腸子宮陷凹液性區深1.0 cm。考慮為宮內雙胎合并左側輸卵管間質部妊娠破裂，遂在硬膜外阻滯麻醉下急診行剖腹探查術，術中見盆腔陳舊性血液及血凝塊約500 ml，左側輸卵管間質部有一約4 cm×3 cm×3 cm包塊，表面見一約0.2 cm破口。術中切除部分左側宮角，完整取出胚胎及絨毛，手術順利。術后病理診斷為左側輸卵管間質部妊娠。妊娠9周+6超聲檢查提示宮腔偏左近子宮頸處胎兒為露腦畸形，遂再次在硬膜外阻滯麻醉下行經陰道減胎術。妊娠19周時對存活的胎兒行羊水穿刺，證實胎兒染色體核型正常。嚴密隨訪至妊娠35周，因重度妊娠期肝內膽汁淤積癥行剖宮產術。術前超聲下測量左側宮角肌層最薄處4.0 mm，術中探查左側宮角瘢痕處肌層完整。分娩一女活嬰，出生體質量1 800 g，Apgar評分10分，隨訪至今體健。
例? 4
患者31歲，孕0產0，既往因原發不孕腹腔鏡下行雙側輸卵管切除術及盆腔子宮內膜異位癥病灶電凝術。2011年5月17日于本院移植凍融胚胎3枚。移植后無腹痛、陰道流血。移植后第27天超聲檢查示宮內雙孕囊，內均見卵黃囊及胚芽，并探及原始心管搏動；同時探及左側宮角向外凸起，見2.4 cm×2.4 cm×2.1 cm不均勻回聲包塊，內見1.3 cm孕囊，可見卵黃囊，未見明顯胚芽。診斷考慮為宮內雙胎合并左側輸卵管間質部妊娠。遂在硬膜外阻滯麻醉下行選擇性減胎術（單純抽吸孕囊），主要操作步驟同例3。術后監測生命體征平穩，血紅蛋白含量穩定，超聲動態監測提示左側間質部妊娠包塊無明顯增大。減胎術后23 d復查超聲提示宮內雙活胎，左側宮角向外凸起包塊約2.9 cm×2.6 cm×2.7 cm，內見1.4 cm不規則液性暗區。此后嚴密隨訪至妊娠35周，因重度子癇前期行剖宮產術。術中探查左側宮角表面呈黃褐色，與左側卵巢固有韌帶膜狀包裹粘連。分娩一男活嬰及一女活嬰，出生體質量分別為1 950和1 700 g，Apgar評分分別為9、10分，隨訪至今體健。
二、討論
1. HP的概念及流行病學：
ART是少見甚至罕見異常妊娠的高危因素，這些異常妊娠包括HP、多部位異位妊娠、多胎異位妊娠等。有文獻報道，移植2枚凍融胚胎后形成宮內單胎復合雙側輸卵管妊娠的罕見病例[1]。ART使異常妊娠趨于復雜化，一方面表現為異位妊娠部位的特殊性，如雙側輸卵管切除或結扎術后的間質部妊娠、雙側輸卵管同時妊娠等；另一方面表現為胚胎數目增多，可以是多個胚胎各自著床后形成的多合子妊娠，也可以是由單個胚胎在卵裂的不同階段種植形成的單合子多胎妊娠。
對于HP，早期診斷和治療可能使宮內妊娠獲得良好結局。本文報道的4例宮內雙胎合并輸卵管間質部妊娠，因保留的宮內多胎妊娠本身存在流產率、早產率、圍產兒死亡率高等風險，使得清除異位妊娠病灶、獲得宮內多胎妊娠的良好圍產結局更具挑戰性。鑒于此類HP診治難度大，獲得存活的新生兒不易，因此，作者提出“高危型HP”的概念，特指HP中宮內多胎妊娠合并特殊部位（如輸卵管間質部、子宮角、子宮頸、剖宮產術后子宮瘢痕部位等）異位妊娠者。
HP在自然妊娠狀態下極為罕見，發生率僅為1∶30 000～1∶7 000[2-3]。文獻報道，行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）治療后HP的發生率為1.0%～2.9%[4-5]。無論自然妊娠、促排卵或胚胎移植均可能形成多個受精卵或受精后分裂形成多個胚胎同時種植于宮內及宮外形成3胎及以上的HP。事實上，3胎及以上的HP發生率極低，國內外文獻均為個例報道，以異位妊娠復合宮內雙胎妊娠構成的復合三胎妊娠（heterotopic triplet gestation）相對多見。有學者根據ART后HP與單卵雙胎妊娠各自的發生率，推算合并宮內單卵雙胎的HP的發生率為0.013%[6]。多部位異位妊娠中以雙側輸卵管同時妊娠相對常見，自然妊娠情況下發生率為1∶200 000，ART使其發生率升高[7]；也有雙側輸卵管切除術后雙側輸卵管間質部妊娠的報道[8]。
2. HP的高危因素：
Talbot等[5]回顧了2005—2010年HP的文獻，71%有1個及以上的高危因素，10%有3~4個高危因素。絕大多數HP患者為有盆腹腔手術史或炎癥史的IVF-ET或凍融胚胎移植受孕者，自然妊娠或無高危因素者罕見[9]。
ART后異常妊娠發生的高危因素主要有：
（1）機械因素：盆腔炎癥性疾病、盆腔手術史、既往輸卵管妊娠史、子宮內膜異位癥等，可能導致輸卵管壁纖毛上皮細胞功能異常從而引起輸卵管損傷，以致于胚胎不能及時遷移至宮腔內。有學者對比了HP中異位妊娠存在于輸卵管間質部與壺腹部的病例，結果顯示，間質部HP組中既往異位妊娠的發生率顯著升高[10]。此外，既往輸卵管切除手術史可能是造成ART后宮角妊娠或輸卵管間質部妊娠的重要高危因素[11]，這可能是由于輸卵管切除時為減少對子宮及卵巢固有韌帶的損傷，常保留間質部。本文報道的4例患者均曾行輸卵管切除或離斷手術，此次胚胎均異位種植在間質部，也佐證了這一點。
（2）移植胚胎的數量及質量：與單純的異位妊娠相比，HP的發生與胚胎移植數目的關系更密切[12]。HP時宮內多胎罕見，移植胚胎的數目和質量與宮內多胎妊娠的數目是否有關尚無定論。本組4例均為凍融胚胎移植，例1移植2枚胚胎，雖妊娠早期絨毛膜性不明確，但結合術后胎盤檢查首先考慮為單絨毛膜雙羊膜囊雙胎，而余3例各移植3枚胚胎均首先考慮為雙卵雙胎，例4最終分娩不同性別的新生兒，證實了這一結論。
（3）胚胎移植技術的影響：移植管的位置、移植管內的液體量、注射壓力及移植的難易程度均可能與異位妊娠的發生有關。例如移植液體過多或過快，注射壓力過大，移植管頂端靠近輸卵管開口或宮底，移植的胚胎靠近輸卵管開口，移植管頂端過深而觸及敏感的宮底部刺激了宮縮等均會增加HP發生的風險。
（4）全身因素：促排卵藥物及ART后的黃體支持引起的超生理水平的雌孕激素及兩者的不協調性，導致輸卵管蠕動方向、頻率、強度及協調性改變，胚胎進入輸卵管易滯留。此外，年齡<35歲、吸煙也是HP的危險因素[9,13]。本組4例患者，此次接受ART時已存在的機械因素無法改變，因此，評估移植胚胎的數目和提高胚胎移植技術對降低HP風險至關重要。
