《細胞》年度值得關注的9篇重磅論文
日前，頂尖學術期刊《細胞》雜志推出2020年度最佳論文（Best of 2020）特刊，精選了過去一年里最為值得關注的幾項生物學研究。其中既包括了引人關注的新冠病毒研究，也有在腫瘤免疫療法、自閉癥神經生物學、AI藥物發現等領域令人振奮的前沿進展。在今天的這篇文章中，學術經緯將為讀者朋友們一起分享這些重磅研究的主要內容。
1、人工智能找到全新抗生素
A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery
論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021
過去，許多抗生素都來自于土壤中的微生物，但用開發傳統藥物的方式來開發新型抗生素并不容易。麻省理工學院（MIT）的科學家通過一種深度學習系統，讓人工智能（AI）自動學習不同藥物分子里的結構，并學會預測分子特性。“慧眼識珠”的AI在化合物庫中發現了一種潛在糖尿病藥物的抗菌潛力，能有效殺死一種對已知所有抗生素都耐藥的超級細菌。這項突破性的研究為抗生素藥物研發帶來一個范式改變，有望更快、更有效地發現新型抗生素。這項研究在2020年2月榮登《細胞》封面。
2、新冠病毒入侵細胞的關鍵
SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor
論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052
當一種過去未知的冠狀病毒在全世界迅速傳播，科學家們很快開展了大量的研究工作，以了解新型病毒影響人體的分子機制，并尋找潛在的治療方案。這項研究于2020年2月在線發表，通過細胞實驗證明，新冠病毒（SARS-CoV-2）和SARS病毒一樣使用ACE2受體入侵細胞，并且需要蛋白酶TMPRSS2起到協助病毒入侵的作用。在這項研究中，一種可以抑制TMPRSS2活性的蛋白酶抑制劑camostat mesylate在細胞實驗中展現了抑制新冠病毒入侵細胞的效果。
3、席卷全球的新冠病毒D614G突變
Tracking Changes in SARS-CoV-2 Spike: Evidence that D614G Increases Infectivity of the COVID-19 Virus
論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.043
從2020年2月下旬起，一種變異的新冠病毒株從歐洲開始席卷全球，短短幾個月，感染上這種變異病毒的患者比例發展到了超過90%。這一病毒株被稱為D614G，也就是在組成其刺突蛋白的氨基酸中，614號位置的氨基酸從天冬氨酸（D）變成了甘氨酸（G）。科學家們通過細胞實驗發現，D614G病毒株有更強的感染能力。這項研究還對病毒變異帶來的臨床后果進行了深入分析，近千名患者的數據顯示，感染D614G毒株后，上呼吸道會有更高的病毒載量，但未影響疾病的嚴重程度。
4、100多個基因影響自閉癥
Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism
論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.12.036
自閉癥譜系障礙（ASD），過去曾是一種令人難以理解、常被誤解的疾病。隨著測序技術的快速發展，越來越多的相關致病基因被發現。一支跨國研究團隊開展了迄今最大規模的ASD外顯子組測序研究，總共收集了3.5萬個樣本，其中ASD樣本超過1萬。分析結果共識別出了102個與ASD相關的基因，并且發現這102個基因大多數從胚胎發育使其就在興奮性和抑制性神經元中表達和富集，大多數影響神經細胞之間的連接或調節其他基因。通過基因、神經發育和認知功能之間的關系來認識這種疾病，將為開發治療策略奠定基礎。
5、死海古卷之謎
Illuminating Genetic Mysteries of the Dead Sea Scrolls
論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.046
死海古卷是在死海西南部朱迪亞沙漠多個洞穴內發現的古代手稿殘片，距今約有2000年歷史，它們的發現被稱為20世紀最偉大的考古發現之一。如何把25000多個碎片重新拼湊起來，直接影響我們對手稿內容的理解。生物學家為確定這些碎片的來源關系提供了一種新的科學工具：古基因組學方法。由于大部分古卷碎片寫在經處理的動物皮膚上，科學家們使用DNA測序來分析不同碎片的基因特征，從而為不同碎片之間存在爭議的關系提供了判斷線索。
6、染色質“液滴”
Organization of Chromatin by Intrinsic and Regulated Phase Separation
論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.08.037
在我們的細胞內，遺傳物質DNA纏繞在組蛋白上，有序地反復折疊，形成壓縮的染色質（chromatin）結構。這項研究揭示了染色質結構的動態調節。科學家們利用體外組裝的核小體結構，發現染色質可以在生理鹽濃度下產生可相互融合的密集“液滴“，也就是相分離現象。他們還詳細分析了組蛋白組成、乙酰化修飾等多種因素如何影響染色質的結構特性，調節相分離現象，使液滴產生不同的物理特性。
7、壓不壞的細胞
Heterochromatin-Driven Nuclear Softening Protects the Genome against Mechanical Stress-Induced Damage
論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.052
當我們拉伸肌肉、按壓皮膚，不會把細胞和細胞里的DNA壓壞嗎？在這項研究中，科學家們采用特制的機械設備拉伸皮膚和肌肉干細胞，發現細胞為了保護自己免受機械壓力的損害，不僅可以使細胞核變形，還會讓遺傳物質變得更柔軟來減輕壓力。有趣的是，研究人員還注意到，由于關鍵核蛋白水平的差異，癌細胞對機械拉伸的敏感性低于健康干細胞，這種特點或許對于癌癥的形成以及癌細胞轉移有影響，吸引研究人員開展下一步的研究。
8、讓結腸癌患者受益于免疫療法
Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer
論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.048
結腸癌是一種嚴重的疾病。為了提高免疫療法在治療結腸癌時的效果，研究人員們想要找出免疫抑制的原因。北京大學張澤民課題組與安進公司（Amgen）多個部門的科學家合作，利用先進的單細胞RNA測序技術，分析了18名腸癌患者的50000多個細胞，繪制出結腸癌的腫瘤微環境細胞圖譜。他們還研究了結腸癌小鼠模型的數千個細胞，了解小鼠接受兩種在研抗癌藥物時免疫細胞所產生的影響，然后將這些發現與人類癌癥聯系起來。這項研究的發現有助于提高患者對免疫檢查點抑制劑的反應率，讓更多患者從免疫療法中獲益。
9、壓力山大，身心崩潰
Stress-Induced Metabolic Disorder in Peripheral CD4+ T Cells Leads to Anxiety-like Behavior
論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.001
長期處于壓力，容易引發抑郁癥、焦慮癥。浙江大學靳津教授和東南大學柴人杰教授共同指導的這項研究，揭示出長期壓力造成焦慮的重要機制。通過給小鼠制造長期壓力，研究人員發現，這些動物體內的免疫細胞發生了驚人變化。其中，CD4+ T細胞的線粒體很容易裂成碎片，導致細胞的能量代謝發生紊亂，產生大量嘌呤類物質。而這些嘌呤類物質進入大腦，最終會影響情緒和行為。這項精巧的研究，為那些因為免疫系統失調而出現抑郁的患者提供了潛在的治療新選擇，也再次提醒我們，壓力會對身心健康造成全面的不利影響。
