2021年7月HIV研究亮點進展
人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，獲得性免疫缺陷綜合征）病毒，是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年，HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒（lentivirus），屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致艾滋病。由于HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。
自上世紀八十年代以來，艾滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織（WHO）統計，據估計，2017年，全世界有3690萬人感染上HIV，其中僅59％的HIV感染者接受抗逆轉錄病毒療法（ART）治療。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一，因此急需深入研究HIV的功能，以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量復制對免疫系統造成損害，HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制艾滋病發作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治愈HIV感染的方法。
即將過去的7月份，有哪些重大的HIV研究或發現呢？生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報道的HIV研究方面的新聞，供大家閱讀。
1.Science子刊：治愈HIV仍舊道阻且長！臨床試驗發現TLR7激動劑僅適度延遲停止ART治療后的HIV病毒反彈
盡管多年來已經批準了許多抗逆轉錄病毒藥物（ART），但新的策略正在開發之中，理論上可以給予HIV致命一擊。醫學研究人員正在探索基因療法作為一種潛在的HIV治愈方法的可能性。其他團隊正在研究CAR-T細胞療法，這是一種免疫療法，已經證明對某些形式的癌癥有效。CAR-T細胞療法包括從患者的血液中提取T細胞，然后在實驗室中對它們進行修飾，使之識別和摧毀HIV感染的細胞。
但仍有其他努力，一項新的概念驗證臨床試驗可能為進一步探究一種實驗性免疫增強化合物鋪平道路，該化合物與常規ART藥物的組合使用已接受過測試。這種實驗性化合物---維沙莫德（vesatolimod）---激活了先天免疫系統和獲得性免疫系統的組成部分，對HIV施加了額外的壓力。維沙莫德在攻擊HIV的過程中，基本上調集了一支由多樣化的免疫系統戰士組成的軍隊。相關研究結果發表在2021年7月23日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“The TLR7 agonist vesatolimod induced a modest delay in viral rebound in HIV controllers after cessation of antiretroviral therapy”。
在這篇論文中，吉利德科學公司的研究人員和來自美國幾家領先研究中心的合作者們描述了他們對維沙莫德的小型1b期臨床研究。這種實驗性化合物通過提高先天免疫系統的關鍵組成部分而發揮作用：干擾素，即干擾病毒以阻止其復制的蛋白質；自然殺傷細胞。該化合物還參與T細胞激活。
論文第一作者、吉利德科學公司的Devi SenGupta博士寫道，“與安慰劑相比，維沙莫德與干擾素信號、自然殺傷細胞和T細胞激活的增加有關，并且與攜帶完整HIV基因組的細胞的頻率下降有關。在ART治療中斷后，維沙莫德還引起了病毒反彈時間的適度增加。”
2.Nature子刊：抗α4β7單克隆抗體治療可有效減少HIV傳播
腸道相關淋巴組織（GALT）是HIV-1病毒復制的主要場所。駐留在GALT中的CD4+T細胞是HIV-1在急性感染期的主要靶標。表達高水平腸道歸巢受體整合素α4β7的CD4+ T細胞更容易感染HIV-1。據報道，HIV-1的包膜蛋白gp120能與整合素α4β7結合。此外，gp120與CD4+T細胞上的α4β7的接觸導致LFA-1的快速激活，這有利于HIV-1在細胞間的有效傳播。在恒河猴中，用抗α4β7單克隆抗體治療可以有效地減少猴免疫缺陷病毒（SIV）---一種類似HIV的病毒---的粘膜傳播，而且抗逆轉錄病毒藥物（ART）治療與α4β7抗體治療相結合可以有效地防止停止ART治療后出現的病毒反彈。
為了研究整合素α4β7和gp120之間的相互作用，來自中國科學院生物化學與細胞生物學研究所、中國科學院大連化學物理研究所、中國科學院大學杭州高等研究院和蘇州大學附屬蘇州九院的研究人員在一項新的研究中，首先建立了CD4敲除的Jurkat T細胞系（CD4 -Jurkat T），以消除gp120與CD4的結合，然后在這些細胞中穩定地表達整合素α4β7（CD4-α4β7+ Jurkat T）。在1mM鈣離子和1mM鎂離子（維持整合素α4β7處于非活性狀態的生理性二價陽離子）的存在下，CD4-α4β7+ Jurkat T細胞沒有粘附在固定的MN gp120（來自HIV-1 B亞型毒株MN）底物上。相比之下，CD4-α4β7+Jurkat T細胞在用0.5mM 二價錳離子誘導α4β7激活后顯示出對gp120的強烈粘附，并且這種粘附可被整合素α4β7阻斷抗體Act-1和FIB504完全阻斷。此外，可溶性gp120蛋白與CD4 -Jurkat T細胞和CD4-α4β7+ Jurkat T細胞的結合顯示出一致的結果。這些數據表明，HIV-1包膜蛋白gp120與Jurkat T細胞上的活化整合素α4β7結合，并且這種結合與CD4無關。相關研究結果于2021年7月16日發表在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上，論文標題為“Distinct chemokines selectively induce HIV-1 gp120-integrin α4β7 binding via triggering conformer-specific activation of α4β7”。
不同的趨化因子通過觸發α4β7的構象特異性激活，選擇性地誘導HIV-1 gp120-整合素α4β7結合，圖片來自Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021, doi:10.1038/s41392-021-00582-8。
這些作者進一步發現gp120與T細胞表面上的α4β7的結合激活了T細胞中的多種信號通路，包括FAK、Akt、Src、ERK和p38。其中的一些信號通路與HIV復制和CD4 T細胞的耗竭密切相關。首先，HIV-1利用ERK和p38通路來產生新的病毒顆粒。第二，在HIV-1感染期間，在原代人類T細胞中觀察到的gp120介導的細胞凋亡需要p38激活。第三，據報道，Akt通路在HIV-1病毒庫的形成中起作用，阻斷Akt的激活限制了HIV-1從潛伏感染的T細胞中恢復。因此，gp120-α4β7結合誘導的整合素下游信號傳導在HIV-1感染和病毒復制中起著重要作用。Akt、ERK和p38通路可能是抗HIV藥物研發的潛在靶標。
3.牛津大學開啟名為HIVconsvX疫苗的HIV疫苗臨床試驗
近日，英國牛津大學開始進行了一種新型HIV候選疫苗的接種工作，作為在英國進行第一階段臨床試驗的一部分。這項被稱為HIV-CORE 0052的試驗旨在評估HIVconsvX疫苗的安全性、機體耐受性和免疫原性；HIVconsvX疫苗是一種能靶向作用廣泛HIV突變體的嵌合體疫苗，這或許就有可能使其適用于任何地理區域的HIV毒株。
研究人員招募了13名健康的、HIV陰性的成年志愿者，其年齡在18-65歲，且被認為并沒有高風險的感染率，最初這些志愿者會接受一劑疫苗，隨后會在四周后再接種一針加強疫苗。該臨床試驗是歐洲艾滋病疫苗計劃（EAVI2020）的一部分，而EAVI2020是一項國際合作研究項目，由歐盟委員會根據“地平線2020”計劃進行研究資助。
來自牛津大學的高級臨床研究者Paola Cicconi表示，實現機體對HIV的保護對于我們而言是極具挑戰的，重要的是我們要利用免疫系統中抗體和T細胞的保護潛力。目前HIV的預防重點集中在人類機體行為和生物醫學干預上，比如男性自愿醫療包皮環切、安全套的使用以及在性接觸前使用抗逆轉錄病毒藥物等。強有力的研究證據表明，檢測不到的HIV病毒載量或會預防HIV的傳播，盡管如此，HIV新發感染的下降速度仍然無法達到聯合國大會在2016年時商定的快速通道目標，即從2020年開始，每年的新發感染數少于50萬人。
即使在增加抗逆轉錄病毒療法和預防的大背景下，HIV-1疫苗仍然是最好的解決方案，并且可能是任何結束艾滋病流行的戰略的關鍵組成部分。研究人員希望能夠在2022年4月前報告HIV-CORE 0052試驗的結果。此外，他們還計劃在歐洲、非洲和美國開戰類似的臨床試驗。
4.Lancet子刊：HIV感染對兒童的生長和骨骼強度有不利影響
根據迄今為止調查HIV與兒童骨骼健康之間聯系的最大規模研究，感染HIV病毒的兒童在成長過程中會出現令人擔憂的骨骼強度缺陷，這種缺陷在青春期結束時變得更加明顯。這項研究在津巴布韋進行，確定了這種骨骼缺陷與在撒哈拉以南非洲地區廣泛使用的一線抗逆轉錄病毒HIV藥物---富馬酸泰諾福韋酯（tenofovir disproxil fumarate, TDF）---之間的聯系。相關研究結果近期發表在Lancet Child and Adolescent Health期刊上，論文標題為“Effect of HIV infection on growth and bone density in peripubertal children in the era of antiretroviral therapy: a cross-sectional study in Zimbabwe”。
在這項具有里程碑意義的研究中，這些作者招募了303名感染HIV的兒童和306名未感染HIV的兒童，以比較骨骼缺陷和密度。他們發現，骨密度明顯不足的情況在感染HIV的兒童中很常見，與未感染HIV的同齡人相比，他們的低骨密度（兩個或更多標準差的不足）的發生率要高得多。然而，HIV對骨密度的影響在青春期的最后階段最為明顯，特別是影響女性的脊柱。服用TDF與骨質缺損密切相關，特別是影響到全身（主要反映皮質骨，即骨的外表面，在骨內部提供一個保護層）的骨質缺損。
論文通訊作者Ruramayi Rukuni博士說，“這是迄今為止調查HIV感染對撒哈拉以南非洲兒童骨骼健康影響的最大規模研究。我們的結果為我們提供了關于HIV感染及其治療對骨骼健康的長期影響的新見解。”
5.JCI Insight：新研究為利用間充質干細胞療法根除HIV提供了路線圖
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猴免疫缺陷病毒（SIV）是非人靈長類動物中的人類免疫缺陷病毒（HIV）的等價物。在一項突破性的研究中，來自美國加州大學戴維斯分校的研究人員發現了一種特殊的干細胞---間充質干細胞（mesenchymal stem/stromal cell, MSC）---可以減少導致獲得性免疫缺乏綜合征（AIDS，俗稱艾滋病）的病毒數量，提高身體的抗病毒免疫力，修復和恢復受到SIV破壞的腸道淋巴濾泡。相關研究結果發表在2021年6月22日的JCI Insight期刊上，論文標題為“Gut germinal center regeneration and enhanced antiviral immunity by mesenchymal stem/stromal cells in SIV infection”。
這些作者在恒河猴的AIDS模型中給送了骨髓MSC，其中該模型由于病毒感染而出現免疫力受損和腸道功能紊亂。Dandekar說，“我們開始認識到這些干細胞在治療傳染性疾病方面的巨大潛力。我們尚未發現這些干細胞如何影響慢性病毒感染，如AIDS。”
這項研究發現，MSC可以調節、改變和重塑受損的粘膜部位。它帶來了直接的好處，針對這種病毒的抗體和T細胞迅速上升。這些干細胞對這些淋巴濾泡的復原和恢復起了重要的作用。
MSC還為開發創新的、多管齊下的HIV治愈策略以補充目前的HIV治療提供了機會。Dandekar說，“這些干細胞可與藥物發揮良好的協同作用。ART藥物可以阻止病毒感染的火焰，但不能恢復淋巴組織。MSC將使該領域重新煥發活力，并使免疫活力恢復。”
6.NEJM：多替拉韋或達蘆那韋聯合齊多夫定或替諾福韋治療HIV感染的比較的析因研究（NADIA研究）
在一項2×2析因、開放標簽、非劣效性試驗中，我們將一線治療失敗（HIV-1病毒載量，≥1000 copies/mL）的患者隨機分組，分別接受多替拉韋或利托那韋增強達蘆那韋治療，并且接受替諾福韋或齊多夫定治療；所有患者均接受了拉米夫定治療。主要結局是按照美國食品藥品管理局快照算法，第48周的病毒載量<400 copies/mL（對于發生主要結局的患者百分比的組間差異，非劣效性界值為12個百分點）。
我們在撒哈拉以南非洲地區的7個研究中心納入了464例患者。在多替拉韋組90.2%的患者（212/235）和達蘆那韋組91.7%的患者（210/229）（差異，-1.5%；95%置信區間[CI]，-6.7~3.7；P=0.58；證明了多替拉韋的非劣效性，但未證明優效性）中，以及在替諾福韋組92.3%的患者（215/233）和齊多夫定組89.6%的患者（207/231）（差異，2.7%；95% CI，-2.6~7.9；P=0.32；證明了替諾福韋的非劣效性，但未證明優效性）中，我們觀察到第48周的病毒載量<400 copies/mL。在預計NRTI缺乏抗病毒活性的患者亞組中，我們在多替拉韋組和達蘆那韋組90%以上的患者中觀察到病毒載量<400 copies/mL。在任何一項析因比較分析中，不良事件發生率均無顯著組間差異。
多替拉韋聯合NRTI可有效治療HIV-1感染患者，包括預計NRTI缺乏抗病毒活性的廣泛NRTI耐藥患者。作為二線治療，替諾福韋不劣于齊多夫定。（由楊森公司資助；NADIA在ClinicalTrials.gov注冊號為NCT03988452。）
7.Lancet子刊：新發現！暴露前口服預防藥物能降低超9成HIV感染風險！
每日接觸前預防（PrEP）在預防艾滋病毒方面是有效的，但在現實世界中，關于有效性和依從性的長期數據很少。因此，最近來自澳大利亞的專家報告了開具PrEP的高危人群3年內的HIV發病率趨勢，以及過渡到有補貼的PrEP之前的依從性。結果發表自Lancet HIV雜志上。
EPIC-NSW是一項務實的、前瞻性的、單臂的、在澳大利亞新南威爾士州31個地點（性健康診所、普通診所和一家醫院）實施的每日口服PrEP研究。符合條件的參與者是HIV陰性的成年人（年齡≥18歲），他們是當地PrEP指南中定義的HIV感染高風險人群。參與者被開具共同配方（每天一次，口服片劑）的富馬酸替諾福韋酯（300毫克）和恩曲他濱（200毫克）作為HIV PrEP，并接受HIV檢測、性傳播感染檢測和PrEP發放的隨訪。計劃對3700名參與者進行為期一年的隨訪。主要結果是所有至少獲得一次PrEP并且至少有一次后續HIV檢測結果的參與者中新的HIV感染。
艾滋病暴露前預防（PrEP）的藥物持有率。
2016.03.01-2018.04.30期間，共招募了9709名參與者。9596名參與者被發放了PrEP，其中9448人（98.3%）是同性戀或雙性戀男性。參與者被隨訪至2019.03.31，9520名（99-2%）參與者至少有一次后續HIV檢測。第一季度至第九季度，平均藥物持有率（MPR）從0.93下降到0.64。在18628人年中有30例HIV血清轉換，發病率為1.61/1000人年（95% CI 1.12-2.30）。總體而言，對照沒有PrEP的歷史預期數據，總感染率降低了92%！更年輕、居住在男同性戀者較少的區域、在基線時報告更多的危險行為、以及MPR低于0.6，都與HIV發病率的增加有關。
在隨訪的最后一年，當PrEP大部分被購買而不是由研究免費提供時，HIV發病率仍然很低，為2.24/1000人年（1.46-3.46）。研究人員指出，這意味著長達3年的隨訪期間，HIV感染率都很低，PrEP都很有效。
8.Eur Heart J：HIV感染者的胸腹主動脈瘤發生率升高了4倍！
聯合抗逆轉錄病毒療法的引入極大地改善了HIV感染者（PLWH）的預后，但HIV感染者的長期存活率仍然低于未感染者，部分原因是HIV感染者的心血管疾病 (CVD) 的發病率增加。據報道，與普通人群相比，HIV感染者發生動脈粥樣硬化性CVD的可能性是其兩倍。但是，HIV感染者主動脈瘤的患病率仍未明確。Julie等人調查了HIV狀態是否與主動脈瘤獨立相關，還評估了與HIV感染者主動脈瘤相關的風險因素。
在HIV感染研究中招募了594位40歲及以上的HIV感染者，并從普通人群研究中招募了1188位年齡和性別相匹配的非感染對照。根據歐洲心臟病學會指南定義主動脈瘤：即主動脈擴張≥50%或腎下主動脈直徑≥30 mm。
HIV感染者和非感染對照的中位年齡分別是52歲（47-60）和52（48-61），男性分別占88%和90%。在42位（7.1%）HIV感染者中發現了46例主動脈瘤，在29位（2.4%）非感染者中發現了31例主動脈瘤（p<0.001）。HIV感染者的升主動脈瘤和腎下主動脈瘤的患病率明顯較非感染者高。在校正模型中，HIV感染與主動脈瘤獨立相關（校正優勢比 4.51, 95%CI 2.56-8.08；p<0.001）。在HIV感染者中，肥胖和乙肝病毒共感染也與主動脈瘤相關。
綜上所述，與未感染的對照組相比，HIV感染者患主動脈瘤的幾率高出四倍，而且HIV狀態與主動脈瘤獨立相關。在HIV感染者中，年齡、肥胖和合并乙型肝炎感染均與主動脈瘤的發生率較高相關。該研究結果表明，增加對HIV感染者主動脈瘤的關注可能是有益的。
