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徐瑞華教授Gut發表重要成果：監測癌癥藥物耐藥性

2018.10.11

　　HER2陽性胃癌是胃癌的一種亞型，該類患者預后差，接受單純化療方案后疾病控制時間不超過6個月。既往研究表明在單純化療基礎上聯合曲妥珠單抗這一靶向藥物可顯著延長HER2陽性晚期胃癌患者的總生存期。但是，曲妥珠單抗用于胃癌治療存在療效有限和快速耐藥的問題，且胃癌具有高度復雜的異質性。因此，監測HER2陽性胃癌患者曲妥珠單抗治療過程中的耐藥、揭示復發的分子機理、尋找克服耐藥的治療方案成為了胃癌研究中的關鍵問題。

　　從2014年開始，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊針對HER2陽性晚期胃癌的曲妥珠單抗耐藥問題進行了研究。通過應用基于416個腫瘤相關基因的靶向測序技術，對78例胃癌患者的配對組織和血漿ctDNA樣本進行深度靶向測序，探索并確證了基于液體活檢技術監測曲妥珠單抗耐藥的技術可行性。在此基礎上，通過對24例HER2陽性轉移性胃癌患者接受曲妥珠單抗聯合化療治療期間進行動態監測，闡述了耐藥的分子機理。

徐瑞華教授研究團隊

　　該項研究結果于北京時間2018年9月30日以題為“液體活檢追蹤HER2陽性晚期胃癌對曲妥珠單抗的耐藥及機制研究”的文章發表于消化疾病領域國際頂級學術期刊GUT（2017年影響因子為17.0）上（文章鏈接請點擊文末閱讀原文）。徐瑞華教授為文章的通訊作者，王德深、劉澤先和魯運新三位博士為共同第一作者。

　　在此項研究中，發現基于血漿ctDNA靶向深度測序的液體活檢技術對HER2陽性的檢測與傳統的組織樣本FISH檢測結果高度一致，且液體活檢技術對HER2基因拷貝數的動態監測比傳統的腫瘤標志物癌胚抗原能更好地預測腫瘤退縮或進展，表明液體活檢技術能夠預測曲妥珠單抗的治療療效。

　　而HER2基因拷貝數在原發與繼發耐藥中的變化趨勢不同，治療過程中HER2基因拷貝數迅速增加提示為原發耐藥，曲妥珠單抗可能無效。進一步研究表明，血漿ctDNA中PIK3CA/R1/C3和ERBB2/4等曲妥珠單抗耐藥相關基因突變的檢出及其含量上升提示耐藥發生，但是ERBB4基因的S774G突變則提示腫瘤對曲妥珠單抗非常敏感。

　　此外，血漿ctDNA檢測以及細胞與動物實驗研究證實了NF1基因突變可導致曲妥珠單抗繼發耐藥，而HER2和MEK/ERK雙重阻斷可克服NF1突變導致的曲妥珠單抗耐藥。

　　本研究的系列成果表明：基于新一代測序技術持續的血液ctDNA無創液體活檢可動態監測曲妥珠單抗耐藥的發生，揭示潛在的耐藥機制，并為下一步治療方案的調整提供有用的線索。

　　通訊作者簡介：

　　徐瑞華，內科教授，中山大學腫瘤防治中心主任，院長。華南腫瘤學國家重點實驗室主任。中國抗癌協會副理事長，中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長，中國醫藥生物技術協會副理事長，中國抗癌協會腫瘤靶向專業委員會主任委員，中國臨床腫瘤學會胃癌專業委員會主任委員，中國臨床腫瘤學會結直腸癌專家委員會候任主任委員，《Cancer Communications》主編，南粵百杰，入選國家百千萬人才工程。徐瑞華教授發表通訊或第一作者 SCI 論文135 篇（總290篇），影響因子大于10分論文14篇；主持了國家863計劃課題-惡性腫瘤大數據建立與應用、廣東省科技重大專項、廣東省自然科學基金研究團隊項目、廣州市健康協同創新中心（精準醫學首席科學家）；獲得2016年國家科技進步二等獎，中華醫學會科技獎一等獎、教育部高等學校科學研究優秀成果獎、廣東省科學技術獎等多項國家、省部級科技獎勵。

耐藥性癌癥藥物液體活檢

中山大學

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