表觀遺傳學和人類疾病
上個世紀50年代初，Watson和Crick建立了DNA分子結構模型，極大程度地促進了生命科學的發展。自此遺傳學便成為現代醫學研究領域中一個重要的分支。人類已經認識到基因突變可以導致疾病的發生，如慢性進行性舞蹈病(Huntington's
chorea,
Hc)和囊性纖維化等。近年來在遺傳學中還興起了一個新的具有深遠意義的前沿學科——表觀遺傳學，主要研究在沒有DNA序列變化的基礎上，基因表達的可遺傳性的改變。這一迅速發展的學科在分子水平揭示了復雜的臨床現象，為解開生命奧秘及征服疾病帶來希望。
表觀遺傳學的基本原理：DNA甲基化和組蛋白的修飾
人類基因組大約含有23000個功能基因，細胞的生長需要這些功能基因在特定的時間條件下準確表達。真核細胞基因組和組蛋白緊密地包裝在一起，形成一個個核小體，核小體是構成染色質的基本單位。基因的表達需要改變染色質的狀態：染色質壓縮程度高時基因沉默（即無轉錄活性），染色質壓縮程度較低時基因表達（即有轉錄活性）。染色質這種動態的轉換是靠DNA甲基化和組蛋白修飾可逆的調節的。這個表觀遺傳修飾過程涉到及幾個酶，包括：DNA
甲基轉移酶(DNMTs)、組蛋白去乙酰化酶(HDACs)、組蛋白乙酰化酶、組蛋白甲基轉移酶和甲基結構域結合蛋白MECP2。DNA和組蛋白正常表型的改變調節著功能基因的轉錄，最終導致臨床出現相應的表現。
DNA甲基化是指在DNA甲基轉移酶(DNMTs)的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)為甲基供體，將甲基基團轉移到胞嘧啶和鳥嘌呤(CpG)二核苷酸的胞嘧啶。CpG相對集中的區域稱為CpG島。CpG島存在于組織特異基因或者管家基因。生理情況下，CpG
島是非甲基化的。當CpGs異常甲基化會導致所在基因沉默，阻遏甲基化敏感蛋白與基因的結合，使基因很容易發生變異。組蛋白的修飾主要是乙酰化，組蛋白乙酰化是可逆的動態過程。染色質活性區域均有去甲基化DNA和高水平的乙酰化組蛋白，相反在染色質非活性區域，有甲基化DNA和高水平的去乙酰化組蛋白。因此，作為一個表觀的標簽，標示出該基因是沉默或表達。這種可逆的修飾使得基因表達可以受激素、飲食以及藥物等外界因素的調控。
飲食、遺傳基因多態性和環境中的化學物質的作用，均可導致DNA的甲基化狀態改變。飲食中的蛋氨酸和葉酸是DNA甲基化甲基基團的供體。如果飲食中缺乏葉酸，蛋氨酸或硒元素，就會改變基因的甲基化狀態，導致神經管畸形、癌癥和動脈硬化。職業化學品、化石燃料排放、水污染和吸煙等環境污染，釋放出有害物質如砷（砒霜）和多環芳烴（苯并芘）等，均可增加基因不穩定性和改變細胞物質代謝。每個人對環境和飲食因素的敏感性可因先天遺傳的不同而不同。因此環境因素和個體遺傳特性共同作用，決定了潛在的表觀遺傳疾病的危險性。
表觀基因異常的臨床結局
授精后，來自父系染色體基因很快發生DNA去甲基化和組蛋白修飾，隨后來自母系染色體基因也逐漸去甲基化，最終新形成的胚胎基因甲基化開始，以維持其自身的基因表型。這一過程中的任何差錯都會導致先天畸形和兒科多系統病癥，或者獲得散發性腫瘤和神經退化性疾病的易感性。
基因組印跡和印跡異常
基因印跡是指二倍體細胞的一對基因（父本和母本）只有一個可以表達，另一個因甲基化而沉默。基因印跡的異常往往會導致多種遺傳性疾病。Prader–Willi，Angelman
and Beckwith–Weidemann 綜合癥都是印跡異常引起的。Prader– Willi and
Angelman綜合癥是15號染色體的表觀遺傳異常。Beckwith–Wiedemann綜合癥是11號染色體表觀遺傳突變導致基因印跡丟失引起的。最近，滋養層細胞的印跡功能被認為是引起子癇前癥的原因。
輔助生殖技術
輔助生殖技術將會帶來更大的遺傳性疾病的風險，如宮內生長遲緩，早產，低體重兒，宮內死胎，以及Angelman和
Beckwith–Wiedemann
綜合癥等。這些疾病的發生可能與表觀遺傳的改變和基因印跡的異常有關。新近研究表明，人胚胎干細胞保留有正常基因印跡，這些干細胞可能有治療意義。
癌癥與表觀遺傳治療
癌癥是一個多步發生的疾病，多個遺傳和表觀遺傳異常的事件積累作用下，將一個正常細胞轉化為腫瘤細胞。DNA甲基化狀態的改變影響了癌癥相關基因的表達。DNA的低甲基化激活了癌基因是染色體失去穩態，
而DNA的高甲基化使抑癌基因沉默。目前表觀遺傳的治療還不是很多，核苷酸類似物氮雜胞苷（azacitidine）可以抑制DNA 甲基化和使沉默基因獲得轉錄活性，目前已經通過了I期臨床試驗，用于治療高甲基化的骨髓增生異常綜合癥和白血病。
衰老
無論DNA甲基化水平增高還是減低，都與人的衰老過程相關。包括沉默的腫瘤相關基因在內，基因甲基化的改變是以年齡依賴方式進行的。在一些組織中，衰老細胞的甲基化水平降低，這可能導致基因不穩定性增高，進而增加了腫瘤發生的危險。而在另一些組織中，如結腸，高水平甲基化隨年齡的增長使大腸癌的風險性也增加了。
免疫紊亂
針對能引起表觀遺傳改變的特殊抗原物質的免疫反應，可以保證細胞維持穩定代系。新近研究顯示，表觀遺傳的失控可以引起自身免疫性疾病。在狼瘡病人的T細胞，甲基轉移酶活性降低，DNA存在異常的低甲基化，導致細胞ERK信號轉導途徑障礙。繼而出現甲基化敏感基因過表達，如白細胞功能相關因子(LFA1)，LFA1可以引起狼瘡樣自身免疫反應。DNA甲基化異常可能與先天自身免疫性疾病相關。
神經精神疾病
目前研究人員逐漸開始關注表觀遺傳障礙在成人精神系統疾患、兒童自閉癥以及神經退行性變的作用。一些研究指出，精神分裂癥和情緒障礙與DNMT基因相關。DNMT1基因在精神分裂癥患者腦組織GABA能中間神經元中過表達。基因高甲基化抑制腦組織中Reelin蛋白的表達，Reelin蛋白是維持正常神經傳遞、大腦信息存儲和突觸可塑性所必需的蛋白，在精神分裂癥患者腦組織中，Reelin蛋白表達水平異常偏低。此外，還有很多研究證實，表觀遺傳與神經精神疾患密切相關。如在小鼠精神分裂癥模型中，去乙酰化酶（HDAC）抑制劑丙戊酸鹽（Valproic
Acid）可以抑制Reelin蛋白啟動子高甲基化。葉酸缺乏導致異常甲基化也與Alzheimer病相關。
作為人類基因組計劃的外延，人類表觀基因組計劃已經被提出并實施。在過去的十年中，科學家對表觀遺傳機制的認識有了長足的進展，早期的研究已應用于臨床實踐，表觀遺傳終將成為探索人類發育與疾病之間的關系的極為有效的工具。
