淺析卡脖子的微球技術究竟卡在哪里？
今年5月份，美國政府先后在多個高科技領域對中國采取了限制性措施，讓人們感受到了“卡脖子”的切膚之痛。事實上，除了芯片等卡脖子技術，我們還有很多材料和技術被別人卡著脖子，其中一項便是微球，其對高端制造業的重要程度絲毫不遜色于光刻機。
微球的制造與分離涉及到各類學科的交叉，屬于當今世界的前沿科技之一；而微球的應用場景更是涵蓋了數碼電子，生命科學，醫療制劑和材料科學等多個領域，是現代工業中極為重要的基礎性材料。
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微球雖小，功能巨大
微球，恰如其名，是指尺寸很小的球形顆粒。這個尺度非常小，大約在10-6-10-9米之間，微球的名字便由此得來。西班牙建筑大師安東尼奧·高迪曾說過：“曲線屬于上帝”，球型是三維幾何空間的理想對成體，通體曲線的特性賦予了其獨一無二的屬性，也奠定了其在工業生產中無可替代的地位。微球具有小尺寸效應、表面效應、優異的光學、電學、磁學、力學、機械等性能，被廣泛地用于現代工業生產中, 同時也是未來高科技和新興產業發展的重要基礎，新醫藥、平板顯示、食品安全檢測、化工等都離不開先進納微米球材料。
圖1：微球材料
在液晶顯示領域，應用在液晶顯示面板的間隔微球作為LCD基板骨架維持液晶面板的剛性，微球尺寸的均一性和韌性決定了一塊屏幕的好壞，也決定了良品率和批次差；另外，將具有光學性能的光擴散微球涂抹在光擴散膜上，可以將點光源變成面光源，是液晶顯示面板布光的核心組件之一，不含雜質且力學性質優秀的光擴散微球能使屏幕的布光更加均勻，是背光源模組的重要器件；而連接屏幕驅動和顯示面板導電微球則是決定屏幕封裝工藝的重要材料。
在生命科學領域，色譜柱填充微球則是色譜柱的心臟，后者則為純化樣品和定量分析研究所必需；功能化的磁性微球則在醫療診斷領域大放異彩，不僅有著載量大，可操控等優點，還能夠結合其他手段對藥物進行靶向投送并作為藥物緩控釋的載體減小藥物的毒副作用，在有效治療的前提下盡量減少藥物對健康機體組織的損傷；在醫療診斷領域，磁性和熒光編碼微球已被廣泛地應用于免疫分析，使多樣品或多標靶的高通量檢測成為可能；而在血液凈化領域，微球則可以用來選擇性地去除血液里的有害物質，以達到血液凈化的目的。
在生產生活方面，凈水領域中，功能性微球即離子交換樹脂已廣泛地用于去除水里的雜質，以制備高純水用于半導體和醫藥領域；在酶催化領域，微球作為酶固定的載體可以保持酶的高度專一性和催化效率，在提高酶的穩定性和壽命的同時減小對產品的污染，實現生產的連續化和酶的循環使用；在食品安全檢測領域，通過化學鍵合修飾的微球可將具有高吸附特性的高分子化合物連接在微球表面，因此可以富集濃縮食品里極微量的有害物質并定量檢測有害物質的含量；農業領域，微球作為緩控釋載體可以有效控制殺蟲劑的釋放，增加殺蟲劑的有效性，降低殺蟲劑對環境的污染及毒性。
除此之外，化工領域的微球能夠改善產品的抗刮性和耐磨性；而向化妝品中添加微球不僅能增加產品的手感，還能賦予其抗紫外等特性；在計量領域，微球同樣有很大的應用，粒徑高度均一的微球可以作為標準顆粒用于精確測量常規尺子無法計量的納米尺寸的物質，標準顆粒作為計量工具也可用于矯正精密計量儀器……
綜上所述，我們可知微球的種類及其應用前景均十分廣泛，可以通過各種手段賦予微球豐富的性能，以滿足多種不同場合的應用。因此能夠自主生產并分純化微球在工業制造中具有非常重要的戰略性意義。
圖2：免疫制劑領域的鍵合微球攜帶抗原與抗體靶向作用位點
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微球雖小，生產困難
量子力學告訴我們，微觀系統中的物質運動與相互作用不能用經典物理學去描述，它有著自己的一套法則。因此在微米甚至是納米尺度的微觀世界中對材料進行加工時，我們習以為常的手段和技術基本上失效了，相應的就需要一套截然不同的體系和工藝。雖然目前我國在納米材料領域的基礎儲備已經非常豐富，發表的學術論文常年位列全球前列，但是下游應用及產業化研究卻嚴重滯后，微球制造和篩分僅局限于實驗室規模，市場無法享受基礎科研帶來的紅利，國內廠商所需的微球就嚴重依賴于進口，被外國廠商牢牢地“卡住了脖子”。
微球生產的第一步便是將原材料加入反應液，使之變成液球并且固化，這是第一個技術難點。因為微球作為液晶顯示面板或者色譜柱的骨架，必須有足夠的韌性和光滑的外表，而功能性微球的生產則必須不能含有一丁點金屬雜質，或者會影響屏幕后續的鍵合修飾。為了滿足上述條件，基礎原料的質量和純度就尤為重要。但是目前國產的微球原料，例如苯乙烯，二乙烯基苯等雜質超標，生產出來的微球機械強度低，易變形，很難達到商用的水平。
圖3：間隔物微球作為液晶面板的骨架
第二個技術難點則是微球的篩分步驟。我們以液晶面板的間隔物微球為例，簡單解釋一下微球尺寸均一性的重要性。微球的尺寸的均一性決定了液晶屏幕的良品率和顯示效果，如果同一批次的微球在尺寸上差距過大，就很容易導至液晶面板的應力能力下降，使用壽命降低，甚至影響屏幕的色準和布光等，最終表現在終端產品上的結果就是，屏幕的峰值亮度低，畫面看起來非常不通透，色準調校也不準等等，因此在產品的綜合表現上就會遜色與其他廠商。因此為了達到高端顯示屏的標準，微球的粒徑分布變異系數就必須控制在3%以內，這是一個非常嚴苛的標準，因為在行業內試圖分離2微米和2.2微米的微球已然是一個巨大的挑戰。
長期以來，這種分離微球的技術被日本積水化學化工株式會所壟斷，好消息是近期北京大學的江必旺教授發明了一種快速篩選方法并用于大規模量產，有望打破曾經的日本積水所壟斷的局面。江必旺帶領團隊開發出了世界領先的ZL技術——邊溶脹邊聚合種子法制備單分散微球制備技術，用這種技術生產間隔物微球，將日本公司也需要的6個月的生產周期縮短成了一個星期。
圖4：各種不同性質的微球的尺寸均一性
第三個技術難點在特定的應用領域，例如生命科學領域的反向色譜（RPC）和凝膠排阻色譜（SEC），分別根據分離體系中各分子極性或尺寸的不同而達到分離的目的。因此為了達到最佳的分離效果，色譜柱的填料不僅要嚴格控制粒徑大小、粒徑分布，同時還要精確控制微球的比表面積以及孔道結構。此外為了能在樣品制備時達到更高的流速節省樣品制備的時間，還需要能夠承載高柱壓的微球，對其應力要求也要更上一個臺階。因此如何調控微球孔道結構，比表面積以及微球的機械應力也是當前的技術難點之一。
圖5：凝膠排阻色譜分離純化生物樣品的原理示意圖
第四個技術難點在于基礎原料的質量。雖然目前國內苯乙烯的國內產能位居世界首位，但是產品的純度低，尤其是萘的含量過高，用其生產出來的間隔物微球機械強度低、易變形，不能滿足控制液晶顯示的要求。另外，生產高性能微球需要用不銹鋼反應釜，目前用國產反應釜生產的微球鐵含量超標，需要用進口反應釜的鐵含量才能達標。因此在上游基礎材料和加工器件方面，國產微球的生產依舊要依靠進口原材料和設備，仍然被外國上游廠商“卡住了脖子”。
綜上所述，我們可知國產微球在生產方面存在諸多的挑戰和困難，因此目前幾乎所有高性能、高附加值納米微球材料都由國外壟斷，如用于液晶顯示的間隔物硅球全世界只有日本Ubo Nitto生產；而塑膠間隔物微球由日本 Sekisui和Hayakawa壟斷；用于生物制藥的分離純化介質微球以及用于分析檢測的色譜柱硅膠填料微球則由歐美壟斷。而微球產業化的關鍵步驟需要物理、化學、機械、自動化等眾多領域的交叉，因此想要開發不同領域應用的微球產品，還需要不同高精尖領域的緊密合作。
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微球雖小，潛力無限
目前，微球的產業化進程也在加快，以用于長效緩釋制劑的微球為例，2017年，全球微球市場銷售額近65億美元。根據某研究中心發布的《2020-2025年微球制劑行業市場深度調研及投資前景預測分析報告》顯示，2019年我國微球制劑市場規模達到50億元，預計到2024年規模將達到120億元，近五年的年均復合增長率為19.2%左右。
隨著我國微球制劑的技術快速發展，以及海外大型企業在我國積極布局，截止2019年我國已有8款微球制劑產品獲批上市，其中進口產品有6種，分別為AstraZenecal、Janssen、Novrtis、日本武田、Ferring、Ipsen，國產微球制劑只有亮丙瑞林一種，生產企業為麗珠制藥與博思特。在國內亮丙瑞林微球制劑市場中，主要參與者有日本武田、麗珠制藥與博恩特三家，其中兩家國產企業產品的市場份額不斷增長，擴大到65%左右。就整體市場競爭情況來看，我國從事微球制劑研發的企業不斷增多，現有麗珠制藥、綠葉制藥、兆科藥業、金賽藥業及齊魯藥業等；跨國企業有阿斯利康、日本武田等。在眾多企業中，當前綠葉制藥的微球制劑產品種類較多，有艾塞那肽、醋酸曲普瑞林、利培酮、羅替戈汀、石杉堿甲等五種產品。
圖6：中國微球制劑行業規模及其符合增長率圖示
隨著我國生物醫藥行業的快速發展，以及我國人口老齡化背景下對于醫藥需求的攀升，帶動國內微球制劑市場需求攀升，該行業發展前景較好。在生產方面，國內微球制劑上市產品種類較少，與外企的微球產品相比缺乏競爭力。因此國內的微球產業還有較大的發展空間。
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總結
“我們把美國‘卡脖子’清單變成科研任務清單進行布局，比如航空輪胎、軸承鋼、光刻機，還有一些關鍵的核心技術、關鍵原材料等。”9月16日，中科院院長白春禮在國新辦新聞發布會上的這番話受到廣泛關注。想在行業發展的浪潮中抓住風口，在國際貿易中占有一席之地，在產業鏈上游不再受制于人，就必須自己牢牢地把握著核心科技，對于微球技術來講，從原料與設備到產品的生產與篩分，都要將話語權掌握在自己手中，使其不再成為“卡脖子”技術。也許，攻克它們需要很長一段時間的探索，這就要我們的科技人員有雄心、有耐心、耐得住寂寞，而且有信仰。只有把關鍵核心技術掌握在自己手中，才能從根本上保障國家經濟安全、國防安全和其他安全。
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