諾獎得主下場維權，PD-1ZL之戰會波及國內？
諾貝爾獎得主 Tasuku Honjo 6 月 5 日在京都舉行新聞發布會稱，6 月中旬會向大阪地方法院提起訴訟，要求小野制藥公司 (Ono Pharmaceutical Co.) 支付 226 億日元 (約合 2.07 億美元) 關于治療癌癥的 PD-1 藥物研發ZL使用費，并承諾會將一部分賠償捐贈給京都大學，建立一項基金，以支持年輕的研究人員。
兩度申訴
今年 78 歲的 Tasuku Honjo 因其通過抑制免疫系統負調控來治療癌癥的研究獲得了 2018 年諾貝爾生理學或醫學獎。1992 年，他最先發現一種免疫球蛋白受體與細胞程序性死亡有關，并將之命名為 PD-1（Programmed cell death protein 1）。隨后，Honjo 驗證了在動物癌癥模型中抑制 PD-1 可恢復 T 細胞靶向并殺死癌細胞的能力。
這一發現為后來開發抗癌藥物 PD-1 抑制劑奠定了重要基礎。
圖 | 2018 年獲諾貝爾獎時 Tasuku Honjo 與妻子 Shigeko Honjo 的合影（來源：AP IMAGES）
當時 Honjo 想將 PD-1 相關發現用于治療癌癥，但由于包括京都大學（Honjo 任職的大學）在內的日本大學沒有任何管理ZL的能力，甚至沒有錢來支持申請ZL，所以他將目光轉向了小野制藥公司。
關于 Honjo 與小野制藥公司的ZL申請合作最早可以追溯到 1995 年，這是全球第一個 PD-1 相關ZL。
圖 | Honjo 與小野制藥公司共同擁有的第一個關于 PD-1 的ZL（來源：JUSTIA Patents）
當時，Honjo 與小野制藥公司在日本提交了ZL申請，1997 年 5 月雙方共同獲得ZL權，主要權利為 PD-1 蛋白可能對治療各種感染、抑制 / 加速腫瘤等有用。Honjo 說：“他們沒有參與任何科學研究，但是幫我申請了ZL。”隨后的二十多年里，Honjo 和小野制藥公司在日本進行了一共 35 項以 PD-1/ PD-L1 特性為基礎治療癌癥的相關ZL申請。
雙方共同擁有關于 PD-1 的ZL權為如今 Honjo 的維權埋下了隱患。
時間的指針撥回 2006 年，Honjo 與小野制藥公司簽訂了一項關于 PD-1/ PD-L1 制藥ZL許可協議，協議中規定 Honjo 可獲得 0.75％藥品銷售額和ZL使用費。在簽署這項協議時，Honjo 一定沒想到在之后的十幾年里與 PD-1 有關的抗癌藥物會逐漸擁有百億市場。
2019 年 4 月，Honjo 舉辦了一場新聞發布會，要求與小野制藥公司重新開展合同談判，希望根據藥品的銷售情況增加他的報酬。Honjo 的代表律師說：2006 年簽署的協議中，小野制藥公司沒有對 Honjo 應得的報酬做出充分解釋，他只能從藥品的銷售和ZL許可費收入中獲得不到 1% 的份額，這不能反映出他所做的貢獻。合理的水平是 5% 到 10%。”
此時的 Honjo 還是希望與小野制藥公司直接談判，以避免訴訟程序。但小野制藥公司發言人表示：“我們尊重他，但（他所說的）大大偏離了目前的協議。”
而 Honjo 與小野制藥公司之間的糾葛遠不止單純的“利益分配不均”。
2014 年，小野制藥公司和百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb，以下簡稱 “BMS”）共同研發的 PD-1 抑制劑——Opdivo?（O 藥）在日本和美國獲得上市批準。2015 年，Opdivo? 在歐洲獲得 EMA（歐洲藥品管理局）上市批準。其中，小野制藥公司負責 Opdivo? 在日本市場的銷售，BMS 負責美國及歐洲市場。巧的是，默沙東公司研發的“阻斷 PD-1 的細胞通路” 的藥物 Keytruda?（K 藥）同樣于 2014 年在美國獲得上市批準，于 2015 年獲得 EMA 上市批準。
緊接著，BMS 聯合小野制藥公司分別在美國和歐洲向默沙東公司提起訴訟，稱其研發的藥物 Keytruda? 侵權 Opdivo? 的ZL。經過 3 年的“廝殺”，終于在 2017 年 1 月，BMS 和小野制藥公司獲勝，默沙東公司需向 BMS 和小野制藥公司支付 6.25 億美元和 Keytruda? 在 2017 年 1 月 1 日至 2023 年 12 月 31 日期間的 6.5% 銷售分成、2024 年 1 月 1 日至 2026 年 12 月 31 日期間 2.5% 銷售分成，作為ZL使用費。小野制藥公司和 BMS 則按照 1:3 的比例平分這筆賠償。
Honjo 表示在這場維權案中他也有付出，小野制藥公司曾承諾將賠償總額的 40% 分給他，但他至今還沒有收到這筆錢。
經歷了 3 年談判無果后，今年 6 月 Honjo 召開了文章開頭所說的新聞發布會，宣布決定向小野制藥公司索賠 226 億日元，拿回默沙東公司賠償給小野制藥公司的ZL使用費。Honjo 表示，他還有資格從小野制藥公司和 BMS 收取ZL使用費，因為兩家公司都出售 PD-1 單抗藥物 Opdivo?。
而小野制藥公司的發言人拒絕就 Honjo 準備發起的訴訟發表評論，因為“沒有觀看他的新聞發布會”。
業內點評：戰火是否會引向國內？
全球 PD-1/PD-L1 技術經過上世紀 90 年代的技術孕育期和本世紀前 10 余年的技術波動成長期后，大致在 2012 年前后正式進入技術成長期，ZL申請人數量和ZL數量總體出現大幅增長，直至 2016 年達到頂峰——ZL申請人和ZL族數量分別達到 298 個和 347 項。
但相比國際市場上火熱的 PD-1 ZL之爭，國內市場還較為“安靜”。
華夏泰和ZL代理人陰亮說：“國內法律對于藥品類ZL的實質性要求與國外法律沒有本質區別，但是中國ZL審查過程中對于創造性的評價以及實驗數據的采信相比歐美更加嚴格。主要體現在答復審查意見時對于補充實驗數據的采納以及對于修改文本的接受。”
“外企在中國市場實施藥品ZL保護時需要注意什么？”生輝追問。
陰亮說：“某些藥品侵權訴訟有時需要進行司法鑒定，這時找到有豐富藥品鑒定經驗的司法鑒定機構存在困難。此外，法官通常沒有醫藥技術背景，理解藥品ZL權利要求保護范圍存在困難，不同地區的法院對于權利要求保護范圍的確定有時存在不同，甚至作出相互沖突的結論。當前處于侵權訴訟的藥品ZL被國家知識產權局和法院認定為無效的比例非常高，因此，權利人在行使權力的過程中存在ZL權被無效的高風險。”
北京市金杜律師事務所IP訴訟部資深律師李超也表示：“醫藥類ZL在中國想獲得ZL，實際上難度是高于歐美的。”
李超律師補充道：“中國ZL法對于實驗數據的增補、ZL文件的修改、功能性限定的要求，都比較嚴格。對于實驗數據的補充限定的非常嚴格，一般不太接受補充數據，因為，中國的審查員認為會違反先申請原則，所以想通過實驗數據的補充來證明ZL公開充分、得到支持、具備創造性，難度還是都挺高的。”
我國ZL法第十六條和ZL法實施細則第七十八條對ZL使用費都有明確的比例規定 ：在ZL權有效期限內，實施發明創造ZL后，每年應當從實施該項發明或者實用新型ZL的營業利潤中提取不低于 2%或者從實施該項外觀設計ZL的營業利潤中提取不低于 0.2%，作為報酬給予發明人或者設計人，或者參照上述比例，給予發明人或者設計人一次性報酬；被授予ZL權的單位許可其他單位或者個人實施其ZL的，應當從收取的使用費中提取不低于10%，作為報酬給予發明人或者設計人。
相比之下，Honjo 與小野制藥公司在 2006 年所簽協議中獲得 0.75% 藥品銷售額和ZL使用費確實不多。
圖 | PD-1/PD-L1 ZL來源區域分布（來源：論文）
“在國內，雖然有條例明確規定ZL報酬的比例區間，但職務發明獎勵報酬的實現仍然存在問題，尤其對于跨國企業來說”，北京市立方律師事務所李春晅告訴生輝，“目前還沒有關于職務發明獎勵報酬的條例，現行規定中存在不夠清晰的地方，給外企帶來了一定的合規風險。”職務發明指的是企事業單位、國家機關等的工作人員執行本單位的任務或者主要是利用本單位的物質條件所完成的職務發明創造。在ZL法中，這種關系集中體現為職工完成的發明創造的權利歸屬問題。
他進一步解釋道，跨國企業在中國設立子公司的情況下，子公司的職務發明歸屬于母公司，母公司為ZL權人。按照目前的常規操作，發明人直接從子公司獲得獎勵而非從ZL權人也就是母公司手中獲得，這在法律上就存在一定的不合規風險。“利益均衡是一個難題，特別是在面臨大量財富的時候。”
創新、ZL“兩開花”
圖 | PD-1/PD-L1 主要ZL申請人（來源：論文）
全球 PD-1/PD-L1 技術領域的主要ZL申請人中排名前 3 的是百時美施貴寶、默沙東和羅氏，排名靠前的均為國外申請人，可以看出，針對 PD-1 靶點的藥物研發的主要來源于企業利潤驅動，這些企業可能是未來國內藥企爭奪本土市場的重要競爭對手。
根據未來智庫發布的國內 PD-1 單抗行業研究報告顯示：國內已上市及正在進行中后期臨床試驗的 PD-1/PD-L1 單抗藥物有 20 個，包括 13 個 PD-1 單抗和 7 個 PD-L1 單抗。對于國內企業來說，創新和藥品研發速度也是競爭焦點之一。聯合免疫治療、在治療各種腫瘤中的應用、聯合小分子靶向藥物治療、療效預測生物標記物的檢測四個方向是 PD-1/PD-L1 領域的技術研究熱點，也是 PD-1 后半場的競爭方向。
（生輝根據公開資料整理）
恒瑞醫藥相對而言具有較強的知識產權保護意識，在國內布局了多方面ZL組合拳，也較為重視海外市場，相繼進入美國、歐洲、澳大利亞、巴西等地區布局ZL壁壘。信達生物在 2012 年至 2017 年期間，提交了ZL申請 28 件，布局范圍涉及阿根廷、約旦、黎巴嫩等國家。君實生物在國內目前僅有三篇相關ZL，海外市場布局較為薄弱。相較于跨國企業全面且堅實的ZL壁壘，國內企業對于知識產權的布局尚處于起步階段。
從ZL分布區域來看，美國和日本是全球 PD-1/PD-L1 技術研發的先行者，中國在 2012 年以后開始奮起直追，目前在該領域的ZL位居全球次席。
圖 | 主要ZL國家全球ZL族布局（來源：論文）
美國和日本都十分重視向海外申請ZL，能十分清晰地看到其外向型的市場戰略。而中國不太重視向海外布局相關ZL，中國僅有不到十項 PCT ZL（國際ZL體系）申請，而美國已經提交了百余項。這一方面提現了國內創新主體對ZL保護的忽視，另一方面也體現出國內真正有價值的創新技術太少。
對于國內企業來說，技術創新和ZL布局同等重要。在編織ZL保護網、做好ZL防御及主動進攻的ZL策略之外，基于ZL的后續研發和創新仍然是立身之本。
參考：
http://www.asahi.com/ajw/articles/13436020
https://www.sciencemag.org/news/2020/06/nobel-laureate-tasuku-honjo-sue-japanese-drug-firm-22-billion-yen
http://le.cnki.net/kmobile/Journal/detail/PRDT_PHAJ/KJZG201901011
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