運動神經元病的發病原因

　　MND病因尚不清楚，一般認為是隨著年齡增長，由遺傳易感個體暴露于不利環境所造成的，即遺傳因素和環境因素共同導致了運動神經元病的發生。

　　遺傳因素

　　目前已經發現了十多種與ALS發病相關的突變基因，其中最常見的是超氧化物歧化酶1基因（superoxide dismutase 1，SOD1），其次是FUS和TARDBP，其余還包括ALS2、SETX、VAPB、ANG、OPTN、ATXIN2等。但是前三種基因與大部分ALS相關，而其余大量基因僅與少數ALS相關。所有家族性ALS的突變基因均可以出現在散發性ALS患者中，兩組唯一的臨床鑒別點是前者的發病年齡較小，大約比后者提前10年左右，而且散發性ALS患者的一級親屬罹患ALS及其他神經系統變性疾病的風險增高，因此不能排除遺傳因素也在散發性ALS中起作用。

　　1、SOD1：1993年Rosen等在13個fALS家系中發現了11個SOD1基因的錯義突變，SOD1成為人們發現的第一個與ALS發病相關的致病基因，這一發現在ALS發病原因的研究中具有里程碑性的意義。SOD1是目前在所有ALS突變基因中所占比例最大的，在散發性病例中約占1-4%，家族性病例中約占20%。由于該基因在遺傳中存在不完全外顯率，因此其在散發性患者中所占的比例可能會更大。SOD1定位于染色體21q22.1，包括5個外顯子，編碼153個進化上高度保守的氨基酸，這些氨基酸和具有催化作用的亞銅離子、穩定的鋅離子共同構成亞基，兩個亞基通過共價鍵結合形成SOD1二聚體。迄今為止，在世界范圍內的ALS患者中已經發現了與該基因相關的超過160多個突變類型。這些突變涉及該基因的全部編碼區，其中有70多個突變位點定位于外顯子4和5區。據報道，不同類型的SOD1突變與ALS的臨床表現、起病年齡、生存期等相關，例如攜帶Ala4Val突變的患者生存期相對較短且一般沒有上運動神經元損害表現，而攜帶Gly37Arg、Gly41Asp的患者生存期相對較長，攜帶Asp90Ala的患者可以表現為共濟失調等。但是這些聯系是否真的存在以及其背后的機制還有待進一步研究證實。目前已經研制出多種SOD1突變的ALS動物模型和細胞模型，并應用于臨床科學研究。

　　2、Alsin基因：ALS2基因定位于染色體2q33.2，編碼含有1657個氨基酸的蛋白質。ALS2基因的第34外顯子突變編碼鳥苷三磷酸酶調控的alsin，引起青少年起病、進展緩慢的上運動神經元亞型ALS和遺傳性嬰兒痙攣性截癱。該基因突變呈常染色體隱性遺傳，其所致運動神經元病的平均發病年齡在6.5歲左右，多表現為面肌痙攣、強笑、構音困難、痙攣步態、輕度肌萎縮以及感覺異常等，部分患者在12-50歲癱瘓在床。成人起病的典型ALS中尚沒有alsin突變的報道。

　　3、TARDNA結合蛋白基因（TAR DNA-binding protein）：ALS10位于染色體1p36.2，編碼基因TARDBP，其蛋白產物包含414個氨基酸，目前已經在該基因中發現與ALS相關的44個突變類型。ALS或額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，FTD）患者神經元胞漿中可以出現含有由該基因編碼的蛋白TDP-43的包涵體，該蛋白參與RNA的轉錄加工過程，正常情況下該蛋白定位于細胞核中。目前認為TARDBP突變導致脊髓前角的運動神經元和膠質細胞中的TDP-43蛋白從細胞核轉移到細胞質的再分布對ALS和FTD的發病有重要意義。有報道顯示，4-6%的家族性ALS患者有TARDBP基因突變而無SOD1突變，約不到2%的散發性ALS患者有TARDBP的突變。大部分TARDBP突變患者罹患典型ALS，其中77%為脊髓起病，表現為下運動神經元損害為主的患者可以占到39%。但也有報道稱其表現為ALS伴認知損害、爆發性FTD、不伴ALS的FTD、伴有錐體外系損害體征的ALS、不伴有運動神經元病的FTD合并帕金森綜合征等，甚至最近報道稱它存在于臨床確診的帕金森病患者中。

　　4、肉瘤融合基因（FUS/TLS）：TARDBP基因的發現加速了類似基因的篩查，包括已知連鎖區域16q11.2的候選基因FUS。FUS基因編碼526個氨基酸的蛋白質，其編碼蛋白與TDP-43類似，是一種DNA、RNA結合蛋白，屬于轉錄調控因子，具有加工mRNA、保持遺傳物質穩定性的功能，并且與腫瘤形成有關。目前已經發現42種涉及該基因的突變，其中大部分錯義突變發生在外顯子14和15，編碼蛋白的C-羧基端，最常見的突變為Arg521Cys。位于外顯子3、5、6、14和15的突變也相繼被報道。該基因突變的相關表型為典型ALS，多表現為下運動神經元損害為主，少有累及延髓。對攜帶該突變基因患者的病理檢查發現在患者細胞的胞漿中有泛素陽性的包涵體以及FUS蛋白異常聚集的出現。也有部分患者伴有認知損害、FTD或帕金森綜合征，或表現為不伴ALS的FTD。有流行病學研究表明，FUS基因突變存在于4-6%的家族性ALS和0.7-1.8%的散發性ALS患者中。

　　5、VAMP相關蛋白B型基因（VAMP-associated protein type B，VAPB）：ALS8定位于染色體20q13.3，編碼基因VAPB，包含99個氨基酸，其蛋白功能涉及內質網和高爾基體之間的物質運輸和分泌。目前已經發現3個的突變類型，分別是Pro56Ser、Thr46Ile、Ser160Del，其中Ser160Del在患者組與對照組中的發生頻率相同，因此不具有致病性。最早通過對8個巴西家庭（其中7個為葡萄牙家系，1個為非洲家系）的連鎖分析發現該基因突變（Pro56Ser）。研究發現這8個家系在該基因起始端有段共同序列，與葡萄牙裔一致。Pro56Ser突變導致細胞內產生包含突變蛋白的不溶性聚合物。具有Pro56Ser突變的ALS患者還有德國人、日本人和美國人，奇怪的是葡萄牙人中尚未發現該基因的突變。

　　6、血管生成素基因（angiogenin，ANG）：ANG基因定位于染色體14q11.2上，編碼包含147個氨基酸的蛋白質，參與血管內皮生長因子的代謝旁路。之前的研究發現，無嘌呤核酸內切酶基因APEX1與ALS相關，而ANG與APEX1之間存在連鎖不平衡關系。目前已經在該基因區發現錯義突變17個，但是其中僅Lys17Ile與ALS發病相關的，因此該基因是ALS的罕見基因。

　　7、視神經蛋白基因（optineurin，OPTN）：OPTN基因定位于染色體10p15-p14上，編碼含有577個氨基酸的蛋白質，目前已發現5個該基因的突變類型。該基因最早在原發性開角型青光眼與共濟失調（primary open angle glaucoma and ataxia，POAG）患者中發現，后來在家族性ALS家系和散發性ALS親屬的純合子圖譜中發現了該基因突變。在兩個家族性ALS家系的4名患者中發現了一個顯性遺傳的錯義突變Gln478Gly；兩名同胞中發現了2個隱性突變，導致外顯子5的缺失突變；還有從兩個家族性ALS家系各一名患者中發現Gln398Del無義突變。有研究顯示，視神經蛋白和細胞核因子κ-B的位置可能引起不同的臨床表型。

　　8、Ataxin-2（ATXN2）：Ataxin-2基因定位于染色體12q24上，該基因CAG-三核苷酸重復序列擴增至34或更長片段與脊髓小腦共濟失調2型（spinocerebellar ataxia type 2，SCA2）相關。SCA2也有運動神經元病的表現，并有病例報道稱其可以是SCA2的主要表現。擴增至中等長度（27-33片段）的ATXN2基因是北美人群罹患ALS的重要危險因素，這在sALS和fALS四個大樣本人群研究中得到證實。這些結果表明SCA2和ALS很可能代表兩種相反的臨床結果，ATXN2中等長度擴增片段與以ALS為代表的運動神經元退行性變相關，而更長的擴增片段則會導致脊髓小腦性共濟失調。

　　9、泛素蛋白2基因（ubiquilin 2，UBQLN 2）：一個五代人的X-連鎖顯性遺傳的ALS家系被發現與UBQLN2基因突變相關，該突變編碼一種類似泛素的蛋白。部分患者還伴有FTD。分析其他ALS和ALS-FTD家系發現不存在男性-男性的遺傳，這與之前ALS是X-連鎖顯性遺傳的觀點相一致。男性ALS患者的發病年齡明顯比女性小，推測可能原因是男性是突變半合子而女性則是突變雜合子。在47例ALS患者（包括sALS、fALS和ALS-FTD）中，每一位都有泛素蛋白2的病理改變，提示這可能是所有ALS的共同最終通路。

　　10、C9orf72相關ALS：早在1991年，在瑞典一個大家系中發現很多代人罹患ALS或FTD，推測這兩種疾病存在一個共同的遺傳性病因。每位患者都有一位罹患ALS或FTD的父（母）親，沒有人同時罹患兩種疾病，這表明有一個共同遺傳因素導致ALS或FTD。對這個家系和之后13個類似家系的連鎖分析發現這些人群的共同遺傳因子位于9p21.1。這一致病基因缺陷被認為是GGGGCC六核苷酸重復序列擴增的結果。（GGGGCC）n位于9p21.1非編碼外顯子1a和1b之間的內含子上的非特征性基因C9orf72上。正常人最多有23個重復序列，而ALS和FTD患者最多可達1600個。這種重復序列可以解釋相當大比例的家族性和散發性ALS和FTD的病因。據推測，該重復擴增的動力強度可能造成家系中表現型和疾病外顯率的變異。

　　環境因素

　　早在19世紀人們就開始意識到環境因素在ALS的發生和發展中具有重要作用。1945年首次報道了居住在太平洋關島上的居民ALS的發病率顯著高于世界其它地區，并常伴有帕金森病和癡呆。后來在日本本州的紀伊半島也發現了類似的ALS高發區。ALS叢集在某些職業中也得到確認，包括意大利足球運動員、參加過海灣戰爭的退伍軍人等。這些現象的出現都提示著某些環境因素有可能增加ALS的發病風險。根據大量流行病學調查，人們發現了許多與ALS發病相關的環境因素，包括重金屬、殺蟲劑、除草劑、外傷、飲食以及運動等。但是總體來講，這些因素之間缺乏聯系，而且它們與ALS的發生是否存在必然聯系以及它們導致ALS發生的機制也有待進一步證實。

　　1、農業勞動與農村生活：多項對意大利、蘇格蘭、瑞典和美國的ALS患者的流行病學觀察資料顯示，在ALS患者中從事農業生產或者居住在農村的人口所占的比例明顯高于從事其他行業的人，這些數據提示從事或者接觸農業生產可能與ALS的發病有關。有學者認為這一現象的出現可能與農民經常接觸殺蟲劑、除草劑、化肥等有關。

　　2、電擊傷：有報道稱部分患者在電擊傷后數天至數年可以表現出肌肉無力、萎縮、痙攣性截癱以及錐體束征。并有一些流行病學資料顯示ALS患者中曾經發生過電擊傷的比例顯著高于對照組。對經常暴露于電擊傷的職業的研究也顯示，這些職業中ALS的患者明顯高于對照組。目前對這些現象的機制還不清楚，一般認為與短暫的電流使細胞周圍自由基形成增多有關。

　　3、電離輻射：早期一項針對日本原子彈爆炸的幸存者的研究沒有發現ALS的發病與電離輻射相關。但是后來的一項研究顯示，在1950-1990之間日本ALS的死亡率與太平洋進行武器試驗的輻射塵相關。一項在英國的流行病學調查顯示ALS的死亡率與攝取γ射線呈負相關。因此電離輻射與ALS之間的關系十分復雜，而且目前沒有一項有說服力的研究可以證明電離輻射與ALS之間存在必然的聯系。

　　4、外傷：多項調查研究顯示，ALS患者在發病前骨折或者外傷的發生頻率明顯高于健康對照組。但是有學者指出，ALS患者由于行動不方便，易受外傷是可以理解的，而且ALS患者由于長期缺乏運動，因此多發骨質疏松，所以簡單的認為外傷與ALS發病相關是不科學的，兩者之間更為具體的關系有待進一步研究證實。

　　5、過度運動：人們經常認為過度運動與ALS的發生之間存在潛在聯系，但是目前還沒有一項關于ALS與過度運動的調查研究。Longstreth指出即使這種聯系被證實，過度運動導致ALS發生的機制也是很難研究清楚的。也有學者指出過度運動引起的神經元過度興奮以及大量鈣離子內流等有可能是造成運動神經元損害的危險因素。

　　6、吸煙：一項涉及109名ALS患者與256名健康對照的研究顯示吸煙可以增加ALS的發病風險，但是這一聯系是否確實存在，仍需進行更大樣本的流行病學調查。

　　7、工業原料：多項研究顯示ALS患者中從事皮革、橡膠生產或者經常接觸有機溶劑的比例較高，但是更為科學可信的資料還有待進一步收集整理。

　　8、重金屬：有資料顯示在接觸焊接工業的人群中，ALS的發病風險較高。有學者認為這與工人經常吸入含有重金屬的氣體有關。另有多項流行病學資料顯示增加ALS發病風險的因素還包括經常暴露于鉛、汞、硒、錳、鋁等重金屬或礦物元素。多項報道顯示居住在富含以上礦產的地區或從事相關產業的人較一般人群發生ALS的風險增加。但是目前尚缺乏實驗證據證明以上聯系確實存在以及聯系背后的機制。