上海交大博導Cell Researh解析脂肪酸合成途徑的結構功能
脂肪酸的生物合成（FAS）是細胞內的一個重要過程。脂肪酸對于細胞組裝和細胞代謝，是必不可少的。異常的FAS與細胞生長延遲和人類疾病（如代謝綜合征和各種癌癥）有著直接關系。FAS系統利用一個酰基載體蛋白（ACP）作為載體，來穩定和運輸貫穿在酶模塊中越來越多的脂肪酸鏈，用于逐步催化。因此，研究酶模塊和ACP酶之間的相互作用，是了解FAS系統生物學功能的關鍵。然而，由于ACP的高度靈活性，及其與酶模塊之間較弱的相互作用，相關信息仍然是比較少的。
11月22日，來自上海交通大學醫學院的研究人員，在國際學術期刊《Cell Research》上發表題為“Crystal structure of FabZ-ACP complex reveals a dynamic seesaw-like catalytic mechanism of dehydratase in fatty acid biosynthesis”的學術成果， 加深了我們對于“FAS系統中脫水過程”的理解，并將可能促進FAS異常相關疾病的藥物和治療設計。
本文通訊作者是上海交通大學醫學院博士生導師張良研究員，其2003年本科畢業于復旦大學，2003年至2008年在中科院上海藥物研究所獲博士學位，2008年至2009年在美國德州大學西南醫學中心從事博士后研究，2009年至2014年在美國芝加哥大學何川實驗室從事博士后研究，2014年至今任上海交大醫學院藥理教研室課題組長。研究領域涉及化學生物學，表觀遺傳學，結構生物學和藥物設計與發現。在相關領域權威期刊(Nat.Chem.Biol.,Nat.Comm.,J.Am.Chem.Soc.等)發表論文28篇，獲得美國技術ZL2項并已通過兩家美國公司商業化銷售。
越來越多的證據表明，通過FAS系統的脂肪酸生產過剩，與代謝綜合征和各種癌癥相關。FAS活性的抑制作用，可顯著誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的轉移和提高胰島素敏感性。因此，hFASN被認為是臨床治療上一種很有前途的抗代謝綜合征和抗腫瘤藥物靶點，并且，干擾hFASN酶活性的幾個特定抑制劑已被開發出來。不幸的是，由于嚴重的副作用或功效不大，這些化合物大多數的臨床應用是有限的。FAS系統中DH模塊的動態ACP結合和調控機制，為干擾ACP酶模塊相互作用，提供了一個潛在的新型藥物設計策略，可顯著減少副作用。
這項新的研究，提出了與holo-ACP的復合物中II型FAS脫水酶 FabZ的一個2.55?晶體結構，它具有高度對稱的六聚體-ACP3化學計量，每個ACP 結合一個FabZ二聚體亞基。進一步的結構分析，結合生物物理和計算結果，揭示了一種新的動態的蹺蹺板樣ACP結合，以及用于FAS系統中脫水酶模塊的催化機制，這是由一個關鍵的“把關者”殘基調節的，其操縱β片層的運動。這些研究結果提高了我們對于FAS系統中脫水過程的一般理解，可能會促進FAS異常相關疾病的藥物和治療設計。
