細胞遷移有關的生理過程

細胞遷移是多種生理過程的前提，例如創傷恢復，神經嵴細胞的移行，急性炎癥中白細胞的滲出還有癌細胞的轉移。

胚胎發生

高等動植物成體的結構非常復雜，但都是來自于一個受精卵。受精卵不斷分裂，所得出的細胞會移動，還會通過基因的開啟或關閉進入分化途徑，形成特異的細胞，執行其被指定的功能。胚胎發生（Embryogenesis）通常被分為三個階段。第一階段是原腸胚形成，指受精卵分裂到囊胚后，經過囊胚的折疊逐漸成為有三層胚層結構的原腸胚的整個過程，此過程后身體各部分的構造方向已基本定下。第二階段是器官形成（Organogenesis）。最后階段則是各器官繼續成熟完善至成體狀態。

動物的胚胎發生涉及大量的細胞遷移行為。科學家在研究這些細胞遷移時，可以使用無毒性的染料，或者是可以遺傳的遺傳學標簽（heritable genetic label）對那些將要遷移的細胞進行標示，以追蹤其動向。例如，科學家可以從鵪鶉胚胎內取出其將來要成為翅膀的體節（Somite），將該體節移植入培養了兩天的小雞胚胎中。經過一周后，將小雞翅膀部分剖開并觀察其肌肉，可見它們是來自鵪鶉體節的。

? ?觀察無脊椎動物如海膽（sea urchin）的原腸胚形成過程（Gastrulation），即從囊胚（Blastula）到原腸胚（Gastrula）的形成過程。開始時囊胚是由約1000個細胞組成的，球狀中空結構，球腔即為囊胚腔（blastocoele），球壁由單層細胞組成，植物極（Vegetal pole，可以看作是日后海膽身體的尾部）上皮比較厚，出現細胞內餡的傾向。然后一些間充質細胞開始游離植物極上皮，并在囊胚腔內爬行。而植物極上皮也開始向內折疊，上皮外圍的細胞會向囊胚腔伸出絲狀偽足，幫助上皮向動物極（可以看作為海膽日后的頭部）移動并最終與囊胚腔另一端接合。上皮內陷折疊時，留下的空隙會成為日后的腸道，上皮與囊胚壁接觸之處則是日后海膽的口部。

脊椎動物的神經嵴細胞，在胚胎期會不斷從背側向腹側移行。其中一部分移行于外胚層下方，將來會分化為色素細胞，而那些行走的稍深一點的細胞，會形成后來交感神經的神經節細胞，腎上腺髓質。而頸部和骶部的神經嵴細胞則會沿著身體縱軸移到腸壁。就是說，日后的組織腸神經叢，神經節神經元，腎上腺的嗜鉻細胞（chromaffin）都是由神經嵴細胞遷移分化得出的。

值得注意的是，在此過程中，沿途的不遷移細胞可能會影響遷移細胞的行為，改變它們的去向，甚至決定遷移細胞是否能存活。同來自神經嵴的性細胞，血細胞前體和色素細胞都受到一種Kit—Steel因子機制的調節。Kit是一種跨膜受體，其配體是Steel因子。沿途的細胞或者是終點處的細胞會表達Steel因子，激活遷移經過的細胞上的Kit受體。而Kit受體的激活是這些細胞存活和增殖的前提。在一個個體中，兩者之中的任一者出現突變，患者的體色，血細胞供應和性細胞的形成都會出現異常，例如患者額頭可見一白斑。

損傷修復

損傷會對機體造成身體部分細胞和組織的喪失，機體需要對損傷進行修復（repair）。修復有兩種不同的形式，再生和纖維性修復。這兩個過程都涉及細胞遷移。例如上皮組織中的一種——鱗狀上皮如果出現缺損，其邊緣和底部的細胞就會分裂增生，并向缺損中心遷移。雖然很多種類的細胞都具有分裂再生的能力，如上皮細胞，但是它們最終能否成功修復受損組織卻要依賴于細胞外基質。例如細胞外基質的一種成分—透明質酸（hyaluronan），存在于遷移細胞的周圍，它能夠抑制細胞間的粘附，促進細胞遷移。

如果損傷伴有炎癥的發生，實質細胞即使具有再生能力，也很難獨自完成修復工作。這時就要靠肉芽組織（granulation tissue）進行修復了。肉芽組織會首先增生，并溶解吸收壞死組織和異物，填補空缺，再最終轉化為瘢痕組織完成修復。肉芽組織由新生的毛細血管和成纖維細胞組成。血管內皮細胞會先遷移到受損部位新生形成血管。接著血小板，炎細胞以及活化了的血管內皮細胞會釋放生長因子，如TGF-β，DGF，表皮生長因子，FGF和促纖維化性細胞因子如IL-1和TNF-α等分子，這些因子能吸引單核巨噬細胞和成纖維細胞的增殖和遷移。前者會在受損部位清理細胞外碎片，纖維蛋白和其他外源物質。而成纖維細胞則會合成細胞外基質并不斷積聚。最后經過肉芽組織的結構調整，最終形成瘢痕。

細菌感染

致病源微生物對宿主細胞的入侵同樣會造成微絲的動態改變。很多致病細菌經過演化，甚至是和宿主共同演化（coevolution），發展出一套生存策略，利用宿主細胞動力蛋白的多聚化，為自身的入侵，繁殖或擴布創造條件。而通過研究這些細菌對細胞骨架的作用途徑，科學家可以對細胞遷移的調控作更深入的了解。

1994年研究人員發現，分布在細胞外或是存在吞噬泡（Phagosome）內的格蘭氏陰性細菌，如志賀氏菌（Shigella）和沙門菌（Salmonella），演化出一套III型分泌系統（Type III Secretion System，簡稱TTSS），可以將細菌蛋白質注射入真核細胞細胞質內，模擬細胞內的細胞因子，控制腸上皮細胞或腸內皮細胞細胞骨架的重整理（Rearrangement），賦予這些不具備內吞能力的細胞以胞吞能力，以便自己進入細胞內，這種機制被稱為觸發器機制（Trigger）。具體地說，沙門菌會分泌蛋白質SipC。SipC的N端會與肌動蛋白結合，C端具有促進肌動蛋白核化的功能。而志賀氏菌有著與SipC同源的蛋白質IpaC，則會激活Cdc42和Rac。這樣，肌動蛋白會在細菌與細胞結合處多聚化，為細菌的進入創造條件。同時，志賀氏菌還會分泌IpaA，這種蛋白會結合細胞內的粘著斑蛋白（Vinculin，或譯鈕帶蛋白），并將后者帶到細菌與細胞接觸之處，形成粘著斑樣結構，被稱為入侵焦點（Entry Focus）。這種IpaA-粘著斑蛋白能使所在之處的微絲解聚，使得志賀氏菌更容易進入細胞。

另外還有拉鏈機制（Zipper）。細胞膜表面具有一系列受體，它們是為胞胞連合和胞底質聯合所需的。一些細菌，如單核細胞增生李斯特氏菌（Listeria monocytogenes）和鼠疫桿菌（Yersinia）會在自己表面表達出這些受體的配體，這樣可以誘使細胞伸出偽足包繞自身，并最終被吞入胞內。李斯特氏菌會表達一種名叫內化素A（Internalin A）的蛋白，它會結合胞胞連合蛋白質E鈣粘蛋白（E cadherin）。而耶爾森氏菌則會使用侵染素（Invasin）結合β-整合蛋白（β-Integrin）。目前人們認為，這兩種途徑會最終讓肌動蛋白-肌球蛋白組合產生拉力，將細菌拉入胞內。

白細胞滲出

炎癥反應最重要的功能是將白細胞送到炎癥灶，所以白細胞的滲出是炎癥反應最重要的特征。其過程如下：炎癥部位的血管內皮細胞會在組胺，白三烯等物質作用下，加上骨架重構，穿胞作用的增強和損傷而收縮，隨之而來的是血管通透性的增加，這進一步造成血流速度的減慢甚至是停滯。到達該處的白細胞因此會離開血管的中心部，邊集于血管壁，不斷滾動直至最后在胞膜表面選擇素（Selectin）的作用下與內皮細胞黏附。然后，白細胞會在內皮細胞連接處伸出偽足，以阿米巴運動的方式穿過間隙到達炎癥灶，需時2到12分鐘。而游出的細胞也有分先后，早期先是中性粒細胞游出，48小時之后再輪到單核細胞。游出的白細胞然后會在炎癥灶附近搜索細菌產物，補體成分，細胞因子和白三烯。這些物質能吸引甚至激活白細胞，將白細胞帶到炎癥部位并發揮其吞噬，免疫和組織損傷作用。中性粒細胞和巨噬細胞能吞噬病原體或組織碎片，而巨噬細胞還會執行其抗原呈遞功能，激活B，T淋巴細胞，以殺傷病原體。

癌癥轉移

目前人們對惡性腫瘤的研究是多方面的，從癌癥的產生到轉移，血管供給以及分裂增殖都一直是醫學和生物學研究的熱點。癌癥細胞增殖失控，短時間內可以繁殖出大量后代，這樣首先會造成生長空間的局促和養分，如氧氣的緊張。這樣惡性腫瘤內會形成一片壞死區，正如上面在組織損傷里面提到的，機體會嘗試“修復”這些損傷。壞死組織會釋放出一系列促血管生成因子，如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor),還會招來巨噬細胞。巨噬細胞也會釋放大量促血管生成細胞因子和生長因子。過程中有一類名叫高機動性組蛋白（high-mobility group proteins，簡稱HMGB）可能起到協調作用。最近研究表明其中的一種：HMGB1能強烈誘導血管內皮遷移。 新生血管既解決了癌組織的供給問題，也為癌細胞的遠端轉移提供了管道。癌細胞借血道轉移到遠端器官，并在那里增殖。轉移是惡性腫瘤的確鑿證據，同時也是癌癥患者的主要死亡原因。

癌細胞既能直接蔓延，如晚期子宮頸癌可直接蔓延至直腸和膀胱；它們又可以對周遭組織進行浸潤，結果是形成邊界不分明的癌組織，或是進入血管轉移到遠端（見遠端轉移）。兩者的機制比較復雜，目前還有未明的問題尚待解決。目前根據觀察可將癌癥浸潤分為四步。首先癌細胞表面的粘附分子會減少，與周圍的細胞彼此分離，被“解除束縛”。同時癌細胞與基底膜的粘附卻會增加，這是癌細胞通過增加自身基底面層粘連蛋白（laminin）受體實現的。然后癌細胞會釋放蛋白酶，用以降解細胞外基質成分，如IV型膠原酶，使基底膜受損，產生縫隙。最后是癌細胞阿米巴運動樣的遷移，鉆過基底膜的縫隙，到達底下的間質組織。癌細胞此后會繼續用蛋白酶為自己在間質組織開路，直到血管，然后它會以同樣方式進入血管，經血到轉移后，又以同樣方式出管。

癌癥轉移過程中涉及的信號傳遞途徑，竟然有很多是胚胎發育過程中所必需的。科學家在研究中發現越來越多重要的分子，如N-鈣粘蛋白（N-Cadherin），核因子κB（NF-κB），骨連接素（Osteonectin），血栓素A2（Thromboxane A2）和Ras，都是促成癌細胞遷移的因子。

以ras基因（鼠肌小節，Rat sarcoma）這個原癌基因為例，其翻譯產物是一21達爾頓重的G蛋白Ras。Ras可分為四種經典Ras蛋白：H (Harvey)-Ras，N(Neuroblastoma，成神經細胞瘤)-Ras，和一對選擇性剪接產物K(Kirsten)-Ras4A和4B。從插圖2可見，Ras在信號傳導通路中位于中心位置，它的變異所造成的嚴重后果可想而知。人類30%的癌癥中被查證有變異的ras基因，它們的產物一方面能抑制細胞凋亡，還會加快癌細胞轉移。H-Ras變異蛋白可見于膀胱癌和腎癌。而在幾乎所有的乳腺癌中都可看到變異的K-Ras。另外在肺癌，大腸癌和直腸癌中都可見其身影。K-Ras的作用很可能是通過Ras-Raf-MEK-ERK途徑實現的。這條途徑不但能促進血管生成，還會誘發癌細胞的浸潤和轉移。

溶鞘磷脂，（Lysosphingomyelin，或稱鞘氨醇磷酰膽堿，英文Sphingosylphosphorylcholin），簡稱SPC，目前被懷疑是癌癥轉移的啟動子。溶鞘磷脂是一種具有生物活性的胞內外信號傳導物質，能誘導細胞移行。它先是在患有A型尼曼匹克癥（Niemann Pick type A）病人腦部被發現。它的受體是胞膜上的卵巢癌G蛋白偶聯受體1(Ovarian cancer G-Protein coupled receptor 1）。研究發現，患有卵巢癌的病人，其腹水中SPC水平明顯高于患良性卵巢腫瘤的患者。

在顯微鏡下通過觀察胰腺癌細胞在存在和不存在SPC情況下的活動和胞內角蛋白（Keratin）的分布，可以大概了解SPC在癌癥轉移中的作用。角蛋白屬于中間纖維，它的作用是維護細胞的穩定，賦予胞體一定的硬性。在未經SPC處理的胰腺癌細胞中，角蛋白均勻分布在細胞質中。若它受到SPC的處理，可以觀察到其角蛋白會被集中分布到細胞核周圍，而細胞膜下角蛋白的濃度則會下降。角蛋白這樣的重新分布無疑使得癌細胞外圍變得更有柔韌性，讓它們更容易通過它們在基底膜打開的狹窄孔洞。

而在1996年被發現的RhoE則飾演著抑制癌癥的角色。與其他游移于激活/失活狀態的G蛋白不同，RhoE持續與GTP結合，一直處于激活狀態，所以其功能的上下調節靠的是其表達水平。在2007年一份研究報告中指出，RhoE在肺癌患者中表達異常，而且還與患者吸煙史有關。根據另一項研究，RhoE不僅在細胞增殖方面起到調節作用，則在細胞遷移方面發揮著其功能，甚至將某些癌細胞引向細胞凋亡。路德維希癌癥研究所(Ludwig Institute for Cancer Research)的研究人員發現,RhoE會在生長因子的刺激和DNA損壞的情況下表達增高，因此有可能成為癌癥的生物標記。RhoE能阻止肌動蛋白的聚合和應力纖維的形成，因此細胞遷移的能力會減弱。RhoE成為癌癥治療的又一新目標。