治療新方法 我國發現肝癌核心激酶群及相應干預策略
近年來，基于“癌基因依賴”理念對病人進行激酶抑制劑個體化靶向治療已在以非小細胞肺癌為代表的多種腫瘤中取得巨大成功。然而，這一靶向單一驅動性激酶的治療模式在肝癌的臨床實踐中卻遭遇了極大的挑戰，其根源在于肝癌所特有的高度異質性及復雜的信號通路代償機制。目前，盡管已有Sorafenib和Regorafenib兩個激酶抑制劑用于治療晚期肝癌患者，但臨床療效均欠佳（無明顯敏感人群，僅延長2-3個月生存期）。近期陸續開展的眾多靶向與肝癌密切相關激酶的臨床試驗（單一抑制或隨機聯合抑制）也均未能取得理想結果。
肝癌核心激酶群及相應干預策略
為解決肝癌的合理靶向治療這一難題，上海藥物所研究人員嘗試從異質中發現共性，致力于尋找協同控制肝癌細胞存活的“核心激酶群”。通過激酶譜芯片結合化合物篩選以及一系列的功能驗證，研究人員發現ALK/FGFR2/EphA5三個激酶的同步激活對于肝癌細胞的生長至關重要，同時阻斷三個激酶的活性（Ceritinib、AZD4547和Dasatinib聯合用藥）可以有效的抑制肝癌細胞的增殖及體內移植瘤的生長。同時，對來自三個不同群體的肝癌臨床組織樣本分析發現三個激酶在肝癌病人中均不同程度活化，而僅三者同時活化的亞組患者預后顯著更差，提示p-ALK/p-FGFR2/p-EphA5的同步激活具有重要臨床意義。在此基礎上，研究人員進一步發現三個激酶是Hsp90在肝癌細胞中的重要客戶蛋白，單獨抑制Hsp90活性（Ganetespib）即可在體內外水平有效阻斷三者的共同激活。最后，研究人員采用更貼近臨床的PDX模型對以上結論進行了進一步的驗證。以上研究從一個嶄新的角度針對肝癌治療提出了靶向“核心激酶群”而非單一激酶的新思路，同時由于所涉及藥物均在進行肝癌的I-III期臨床試驗，使得該研究具有很強的臨床轉化意義。
該研究工作由上海藥物所耿美玉課題組和丁健課題組聯合完成，研究成果于2018年1月21日在線發表于領域內重要雜志Hepatology上，研究工作得到了國家自然科學基金委、科技部及中科院戰略性先導科技專項等有關項目的資助。
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