霍普金斯大學拉爾夫·赫魯班：癌癥的發生只是概率問題
癌癥早期檢測無疑是當今最熱門的研究方向之一。借助人類基因組計劃打下的基石，和對癌癥中基因突變的相關研究，科學家終于即將實現這一偉大的目標。
拉爾夫·赫魯班
約翰·霍普金斯大學（Johns Hopkins University）多個跨學科團隊聯合開發的 CancerSEEK 就是這類測試之一。CancerSEEK 能夠通過血液同時檢測卵巢、肝、胃、胰臟、食道、結直腸、肺和乳腺 8 個器官的癌癥，相關論文于 2018 年 1 月發表于《科學》（Science），目前已經被引用超過兩百次。
CancerSEEK 和許多同類測試目前仍在研發階段。為了了解這一領域的發展方向，探討如何更好地進行跨學科合作，科研圈采訪了研究的參與者、約翰·霍普金斯大學病理系主任、索爾·戈德曼胰腺癌研究中心（Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center）主任拉爾夫·赫魯班（Ralph Hruban）。
赫魯班說：“許多癌癥的發生僅僅是因為概率，我們無法準確預測誰會得癌癥。”研究人員或許會對技術感到更加樂觀，但是作為一名經驗豐富的醫生，赫魯班對生命的不確定性有著獨到的見解。
找出癌癥的“司機”
CancerSEEK 對 8 種蛋白質生物標記物和腫瘤中的 DNA 特異性突變進行檢測。一些癌癥目前沒有適用于一般風險人群的篩查手段，如卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌和食管癌，CancerSEEK 對這 5 種癌癥的靈敏度（sensitivity）在 69% 到 98% 之間。
癌癥 DNA 檢測的一個要點就是排除數據噪聲的干擾，只關注真正有意義的突變。腫瘤在生長過程中會發生突變，這被稱為體細胞突變（somatic mutations）。體細胞突變來自于細胞分裂的錯誤，每一次細胞分裂都可能產生錯誤，其中一些突變能使正常細胞癌變。而由于癌細胞增殖更加迅速，這個過程會帶來更多的隨機突變。這樣的體細胞突變是癌細胞所特有的，因此能夠成為很好的監測目標。我們通常能夠在血液中找到這些癌癥所特有的突變。當它們進入血液循環，就被稱為循環腫瘤 DNA（circulating tumor DNA）。
赫魯班說：“我們常常用公交車來比喻這個過程。一些突變是引發癌癥的‘司機’，另一些只是無害的‘乘客’。‘乘客’突變很常見，因為癌癥發生在已經產生了一些無害突變的細胞中，而它們增殖的過程中又會發生新的突變。而‘司機’推動癌癥的發展，它們才是導致癌癥的罪魁禍首。”
這些“乘客”在醫學上被稱為伴隨型突變（passenger mutations），它能夠幫助科學家了解癌癥的發展，其中一些或許還能成為免疫療法的靶點。但對于癌癥檢測而言，但與癌癥關系密切的“司機”——驅動型突變（driver mutations）才是我們要尋找的目標。赫魯班介紹：“如果一個突變屬于驅動型突變，它會出現在不止一種癌癥當中。例如，KRAS 就是胰腺癌的一個驅動型突變，它發生在 95% 的病例中，所以這很可能是一個重要的突變。另一個驅動型突變 p53 發生在 75% 的胰腺癌中，所以它一定是有意義的，不可能是背景噪聲。”
論文中報告，CancerSEEK 的特異性超過了 99%，也就是說它出現假陽性的幾率極小。赫魯班說：“CancerSEEK 令人激動的地方在于它不僅充分運用了血液循環 DNA 測試的高度特異性，也對蛋白質生物標記物進行檢測，例如CA19.9和CA15-3. 這些蛋白質標志物的臨界值（cut-off level）被定得很高，因此不會出現假陽性。”
不過，任何癌癥測試都難以避免假陰性問題。赫魯班教授說：“一些癌癥患者，包括已經發生了轉移的患者，都有可能在血液循環DNA測試中出現陰性結果。我們不知道這是為什么。這是科學中的一個未解之謎。”
癌癥的精準醫療
尋找癌癥突變不僅能讓患者受益，還可能幫助患者的家庭成員了解自己的疾病風險。有些癌癥并不是由癌細胞本身的突變導致，而是由來自父母的遺傳基因突變引發；這種突變一般位于單倍體生殖細胞和干細胞的基因組內，稱為生殖系基因突變（germline mutation）。赫魯班說：“有趣的是，幾乎在所有經過癌癥基因測序的患者中，都有大約 10% 的患者具備與癌癥有關的遺傳傾向。”通過對癌癥患者的正常細胞進行測序，我們就能找出這些遺傳性突變。
精準醫療的第一步，是對每個個體的生殖系基因進行檢測，讓更有針對性的早期癌癥篩查成為可能。以乳房 X 射線篩查（mammography）為例，這種方法能夠有效地降低 40 到 74歲女性死于乳腺癌的數量，但是如果被過度使用，它也會讓人體接受不必要的輻射，并可能產生假陽性，進而引發過度診斷和過度治療。而借助遺傳性突變和家族史方面的信息，醫生將能更好地判斷一個人是否需要進行篩查。
精準醫療的下一步，就是對癌癥患者的病變細胞進行測序。通過對已切除的腫瘤或組織樣本進行測序，醫生能夠為患者找到更有針對性的治療方案。這種檢測也有助于對患者進行追蹤。在切除癌變組織、識別出標志物后，患者可以定期接受檢測，看看血液中是否再次出現了相同的循環 DNA，由此判斷癌癥有沒有復發。
赫魯班介紹，目前在美國，大多數癌癥患者都被建議接受生殖系基因測序和癌細胞基因測序，這已經逐漸成為一種治療標準。
商業基因檢測需要遺傳學顧問
既然對癌癥患者進行基因檢測有如此重要的作用，那么健康人能否通過商業化的基因檢測，來預測自己的疾病風險呢？
赫魯班指出，商業基因檢測當然能夠預測一些疾病的風險，但是這一定要在遺傳學顧問（genetic counselor）的指導下進行。他說：“遺傳學顧問是健康護理團隊中的一個重要成員。他們不一定是醫生，但都受過高等教育，持有碩士或博士學位，對遺傳性突變的復雜性十分了解。記住，事情并不是非黑即白的。一些遺傳性突變顯然是危險的；一些遺傳性突變是無害的；然而介于這兩者之間的許多突變，我們稱之為意義不明確突變（variants of uncertain significance）。比如，假設有一個乳腺癌相關基因中發生了突變，我們可能不知道它是不是有害的。這種情況下，你要怎么對患者解釋呢？”
那么，赫魯班本人有沒有接受基因檢測呢？
赫魯班笑了起來：“沒測過，我該去測一下的。如果我要改變我的行為，我大概會去做個測試。我知道自己不抽煙。我們已經了解了一些預防癌癥的方法，比如不要抽煙，將體重保持在健康范圍，不要過量飲酒等等。我想，對我來說最重要的是關注生活方式，看看我能做些什么來預防癌癥。就算我知道我要得癌癥了，我也不知道該如何調整自己的行為。畢竟我還是不會抽煙。”
單基因疾病畢竟相對比較罕見，就目前的情況而言，基因測序的結果仍然需要專業人士的解讀。也許在將來，隨著基因測序越來越普及，再借助人工智能的力量，科學家將能夠更準確、更簡單地預測個體的疾病風險。
不過，自然界中仍然存在一股無法戰勝的力量，那就是概率。赫魯班說：“我的同事伯特·沃格爾斯坦（Bert Vogelstein）證明，許多癌癥的發生只是因為概率。有的癌癥是由行為導致的，比如吸煙會損傷 DNA；有的癌癥是因為你繼承了受損的基因；但第三種情況就是概率。每一次 DNA 分離、復制，都會產生錯誤。這就是演化產生的方式。”
如何加入跨學科合作
如今，無論科研還是醫療都越來越依賴于跨學科協作，CancerSEEK 就是這種協作的成果。論文作者有 42 人，來自約翰·霍普金斯大學、匹茲堡大學（University of Pittsburgh）、墨爾本大學（University of Melbourne）等機構中的 25 個單位。
赫魯班說：“我熱愛在約翰·霍普金斯工作，因為這里有一種學院式的合作氛圍。我想，約翰·霍普金斯的魔力就在于合作。合作有很多種形式。來自許多不同領域的專業人士聚在一起，努力解決共同的問題。我想，（在這樣的團隊里）你需要學會信任他人，需要熱愛你們共同的目標，并且你要能夠作出自己獨特的貢獻。”
赫魯班指出，醫療中也需要這樣的跨學科合作。過去，患者常常輾轉于多個不同的醫生之間，這可能會耽誤他們的治療；如今隨著跨學科合作的推進，不同專業方向的醫生可以一同討論患者的病情，快速得出治療方案。
如果學生或年輕研究人員希望加入跨學科研究，赫魯班建議：“你要有拿得出手的東西。培養你自己的專長，這樣才能對團隊有所貢獻。你會找到自己的位置，自己熟悉的領域，對團隊帶來自己獨特的技能、知識儲備和對問題的見解，從而作出獨特的貢獻。當你滿足了這些條件，你就能被團隊吸納。”
當然，在培養專業技能的同時，也別忘了了解其他學科。“堅持閱讀很重要，多讀論文，看看其他人在干什么。你的領域之外的東西也要讀，如果你只盯著一個狹窄的方向，那么你就沒法學到新東西。這很困難，也很費時間，但我認為及早準備和發展獨特的知識儲備對未來加入科研團隊十分重要。”
接下來，當你做好了準備，就該著手尋找合適的合作者了。赫魯班認為，尋找合作者的時候要留意對方過去的經歷，看看他們是否樂于合作、平等待人。而講座也是發展人脈的好機會，在講座之后和講者們聊聊，也許能找到合作的空間。總之，“多閱讀，多聽講座，去了解人們過去的合作情況，這些都很重要，”赫魯班說。
