西安交大朱峰和馬現倉團隊。

2016年5月，馬現倉教授（中）訪問Stanley精神疾病研究中心。

2022年5月25日，馬現倉（中）、朱峰（右）詢問博士生高媛（左）科研進展。圖片均由西安交大宣傳部提供

2022年4月8日，由國際精神疾病基因組學聯盟（PGC）、美國Broad研究所及包括西安交通大學第一附屬醫院朱峰和馬現倉團隊在內的多所國內外知名研究單位，完成了迄今為止規模最大的精神分裂癥基因組研究，并在《自然》（Nature）上發表了相關研究論文。該研究對世界范圍內近8萬例精神分裂癥患者和24萬例對照人群進行了基因組測序分析，鑒定出287個與精神分裂癥相關的常見變異，為進一步探索精神分裂癥病理生理學機制提供了基礎和支撐。

“3年前，我們在《自然—遺傳》（Nature Genetics ）上發表過東亞人群中精神分裂癥遺傳研究成果。這篇論文是我們‘腸-腦軸’研究課題的另一個階段性成果”，朱峰說。

馬現倉說：“我們渴望找到精神病的發病機制，并最終攻克它。我們要成為國內一流的精神疾病研究團隊。”

敢亮劍  狹路相逢勇者勝

2013年博士畢業后，朱峰到交大一附院轉化醫學中心專職科研，主攻重性精神疾病。馬現倉教授主要研究精神分裂癥的腸-腦軸機制、精神疾病遺傳機制、睡眠行為相關臨床研究等。2014年底，科研團隊成立，由馬現倉、朱峰和一名碩士生、一名技術員組成。那時，他們就瞄準了重性精神疾病。

抽樣調查對精神疾病研究至關重要。2013年至2015年，他們從陜西省內20多家精神衛生服務管理單位搜集了3000多例精神病人、2000多例對照組的生物樣本，為進一步深入研究打下了堅實的基礎。

隨著研究的深入，2015年，馬現倉和朱峰敏銳地察覺到，當時的科研成果中，有一些零星的證據提示精神疾病存在腸道菌群紊亂。當時，“腸-腦軸”僅作為前瞻觀點被討論，甚至被有些專家認為是無稽之談。經過仔細研讀文獻，并與華大基因研究院的專家交流后，團隊的科研信心增加了，大家認為，這個課題風險與挑戰并存，科研回報可能很高。當時僅有4人的團隊有兩個選擇，一是選用16S rRNA 測序，研究花費少，但有可能錯失先機；二是做宏基因組測序，一旦失敗，有可能“血本無歸”。

怎么辦？馬現倉拍板了，他說：“要做就做宏基因組測序！狹路相逢勇者勝，敢于亮劍才有成功的可能！”

“這個決定就像簽了‘對賭協議’，當時心里很忐忑。”朱峰說。

當時，宏基因組測序對他們來說幾乎等于“不可能完成的任務”，首先是經費不足。做宏基因組測序預計需花費130萬元，科研經費在收集病人樣本時已花了不少，只剩30萬元，怎么辦？朱峰心一橫，跟一家負責宏基因組測序的公司老板說：“我把自己房子押給你，無論成敗，絕不欠你的錢！”老板大受感動，終于答應拿到首筆付款就啟動實驗。后面幾年，每逢經費不足，馬現倉都會默默拿出私人積蓄支持科研。這種破釜沉舟、一往無前的決心鼓舞了團隊每位成員。四年后，團隊以比原計劃多出兩倍的實驗規模完成了科研項目。

敢爭鋒  “入伙”全球頂尖科研團隊

為緊跟國際前沿，2017年，團隊加入國際精神疾病基因組學聯盟（Psychiatric Genomics Consortium，PGC），并與博德（Broad）研究所里的Stanley精神疾病研究中心開展緊密合作。PGC是推進精神疾病遺傳結構研究的國際間合作組織；Stanley精神疾病研究中心隸屬于美國哈佛—麻省理工Broad研究所，是世界上最頂級的精神疾病基因組學研究機構。

“了解同行有利于我們快速成長。”馬現倉說。PGC從事的精神疾病研究缺乏東亞人群樣本數據，團隊積累的數據有利于擴展PGC的研究范圍。“我們互相分享數據，這是‘入伙’PGC最大的收獲，這樣我們就能在更大范圍內開展科研了！”朱峰說。

合作科研進行兩年多后，一篇基于簡單16S rRNA測序的精神分裂癥腸道菌群多樣性研究在精神分裂癥研究領域的經典期刊發表。這給團隊上了個“緊箍咒”——進度是否已落后？如果同行搶先發表相似的研究成果怎么辦？

那段時間，大家反復推演，最終還是決定按原思路繼續。馬現倉堅信，在明確“菌群在精神分裂癥中作用”這個重要問題上，有兩個“背靠背”的研究不是壞事。“在具體機制上，我們可能找到了不同于別人的線索。”朱峰自信地說。

后來，團隊開展了全球首個精神分裂癥腸道菌群的宏基因組研究，首次繪制出該疾病的菌種級宏基因組圖譜，找到了20多個精神分裂癥的風險腸道菌種和許多有神經調控作用的人腸道原籍菌株。相關成果分別發表在《自然通訊》和《分子精神病學》上，均被同行公認，并分別得到了述評與贊賞。

2018年至2020年，朱峰訪學時參觀美國麥克林（Mclean）醫院的經歷對他觸動很大：“即使在全美國最好的精神病院，重度精神分裂癥患者也是一副目光呆滯、衣衫襤褸的模樣。其實全世界重度精神病人病情相似，那一刻，我更堅定了攻克精神分裂癥的決心，我們是為了全人類福祉做研究。”

敢創新  錨定“腸-腦軸”活體生物藥

精神科屬于醫院“小眾”科室，科研項目投入數年但未產出，年輕的科研人員難免“自我懷疑”：每天干的風風火火，一年下來卻沒有發表重量級論文，“沒打糧食”，還接著干嗎？

這種時候，馬現倉總說：“‘風物長宜放眼量’，‘板凳要坐十年冷，文章不寫一句空’，搞科研的人就得有點定力，國家需要的是能解決重大科學問題的研究成果，咱要產出標志性成果！交大人，要拿真東西說話！”這些話起到了“定海神針”的作用，年輕的團隊很快調整狀態，繼續探索前行。

如今，團隊有26人，交大一附院精神科副教授王崴、腦研究中心副研究員王云鵬，交大一附院轉化醫學中心副研究員李盼都加入進來。除“腸-腦軸”研究外，團隊又拓展出基因組與遺傳、類腦器官和非人靈長類疾病模型，以及神經免疫等研究方向。

團隊在精神分裂癥腸-腦軸機制研究處于國際領先水平。前不久，亞洲精神分裂癥協會邀請馬現倉教授到今年精神分裂癥大會上做特邀主旨報告。大家公認，馬現倉和朱峰團隊“腸-腦軸”機制研究開辟和拓展了精神分裂癥研究新的領域和方向。

馬現倉說：“科研和人生都像登山，始終在逆境，但最理想的狀態一定是勇當攀登者。我們團隊的文化是兼容并蓄、合作共贏，5年多來大家有成長也有收獲。我們既要成為國內一流的精神疾病研究團隊，還要建起更大的精神疾病樣本庫，為今后的科研工作積蓄人才和力量。”