鈷催化烯烴胺烷基化羰基化直接合成γ-氨基酸衍生物
近日，中國科學院大連化學物理研究所生物能源研究部催化羰基化研究組研究員吳小鋒團隊，在鈷催化烯烴胺烷基化羰基化直接合成γ-氨基酸衍生物及氨基酸肽研究方面取得了新進展。該工作發展了以酰胺為胺烷基源，與烯烴和一氧化碳通過自由基接力途徑一步構建結構復雜、功能多樣的γ-氨基酸衍生物的策略。
氨基酸及其衍生物作為蛋白質和藥物制劑，以及與生物相關的天然產物的關鍵基序，對生命體至關重要。其中，γ-氨基酸（GABA）為四碳非蛋白氨基酸，是多數生物體中重要的組成部分。與多數氨基酸不同，γ-氨基衍生物具有生物相容性、可降解性和半衰期等特性，這有助于增強藥物利用度，并可以提高藥物的安全性和有效性。γ-氨基衍生物已發展為新興的藥物載體，且γ-氨基酸可用于修飾多肽藥物。此外，由于氮和羰基之間存在三個碳原子，γ-氨基酸可以更好地擴展氨基酸殘基和編碼氨基酸肽，使其修飾具有更多的可能性。
雜原子取代的羧酸衍生物是頗具應用價值的重要化學品。α-雜原子取代底物涉及的羰基化反應代表了一種理想的選擇，卻頗具挑戰性。吳小鋒團隊致力于各種類型的羰基化轉化，在涉及α-雜原子的羰基化轉化研究中取得了系列進展。以此為基礎，該團隊期望實現α-胺烷基與烯烴的羰基化轉化構筑氨基酸衍生物。而胺烷基自由基與烯烴的極性不匹配以及自由基極性交叉偶聯所產生的亞胺陽離子對這一研究提出了挑戰。
本工作嘗試在胺類化合物上引入極性吸電子基團以克服上述困難。研究顯示，在極性官能團酰基的作用下，可以避免在氧化性體系中與其烯烴加成時轉變為亞胺離子。胺烷基自由基與烯烴進行加成反應，所生成的新的碳自由基與CO在鈷催化下進行羰基化反應，一鍋法直接生成γ-氨基酸及衍生物及氨基酸肽。研究發現，該方法具有廣泛的底物兼容性，且各種親核試劑如醇、酚、胺均適用于該方法。此外，該團隊進行了天然活性分子的后期官能團化測試，證明了多種天然產物適用于該方法，獲得了活性氨基酸衍生物，并進一步通過后期脫乙酰化轉化得到了γ-氨基酸。該方法不僅應用乙酰基調節反應，實現了烯烴的胺烷基化羰基化轉化，而且合成了一系列重要的γ-氨基酸及其衍生物，解決了長期以來關于烯烴中α-氨基烷基自由基加成的難題，有望為γ-氨基酸衍生物的合成提供借鑒。
相關研究成果發表以Cobalt-Catalyzed Aminoalkylative Carbonylation of Alkenes Toward Direct Synthesis of γ-Amino Acid Derivatives and Peptides為題，發表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。研究工作得到王寬誠教育基金等的支持。
大連化物所實現鈷催化烯烴胺烷基化羰基化直接合成γ-氨基酸衍生物
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項目成果
