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防治過敏性哮喘，這項研究提供了新策略
北京時間2022年11月16日凌晨0時，中科院動物研究所趙勇團隊在Cell Reports發表論文。
該研究發現，脂肪酸結合蛋白FABP5主要通過調節長鏈不飽和脂肪酸(LCUFAs) -PPARγ-ATP-STAT6通路調節巨噬細胞M2極化，進而調節過敏性哮喘。
該研究為過敏性哮喘的防治提供了新的策略和思路。
過敏性哮喘已經成為一種嚴重危害公眾健康的氣道慢性炎癥性疾病。目前，全世界約有一億哮喘患者。近年來，研究發現替代激活的巨噬細胞（Alternatively activated macrophage, M2）在過敏性哮喘中發揮非常重要的作用。
脂肪酸(FAs)廣泛參與多種生物功能。FAs可通過調節細胞結構和代謝，以及通過膜轉運體、細胞表面蛋白和核內受體作用于健康和患病個體，來調節免疫細胞的生物學功能。飽和脂肪酸攝入量的增加與動脈粥樣硬化、冠心病、肥胖和代謝綜合征的風險增加相關。同時，攝入不飽和脂肪酸可以降低或增加對許多免疫相關和代謝性疾病的易感性。
作為脂質伴侶，FABPs積極促進脂質運輸到特定的細胞腔室，包括脂質液滴、內質網、線粒體或過氧化物酶體和細胞核，以及運輸到細胞外，以實現自分泌或旁分泌信號。FABP5是一個15-kDa的細胞質小蛋白，主要參與細胞漿內FA的攝取、運輸和代謝。巨噬細胞在過敏性氣道炎癥(AAI)中發揮重要作用。但迄今為止，脂質伴侶蛋白FABP5在與過敏性哮喘相關的替代激活的巨噬細胞（M2）中的作用和相關機制尚未闡明。
在本研究中，作者首先根據NCBI GEO數據庫所得數據，分析Fabp5基因在不同免疫細胞中的表達，結果表明巨噬細胞中Fabp5表達最高。同時，數據分析表明，與Fabp1-7、9、12等Fabp家族中其它成員相比，巨噬細胞中Fabp5的表達最高。這些結果為作者推測Fabp5基因可能在巨噬細胞中發揮重要作用提供了線索。
接下來，為了研究FABP5對巨噬細胞極化功能的作用，作者構建了Fabp5全身敲除小鼠(Fabp5KO)和髓系細胞特異性敲除小鼠(Lyzs-Fabp5KO)。體外實驗表明，Fabp5缺失后，顯著增加巨噬細胞M2極化。體內實驗表明，髓系特異性缺失Fabp5加重小鼠OVA誘導的AAI，同時增加巨噬細胞M2極化。
隨后，脂質組學分析顯示，fabp5缺陷巨噬細胞中長鏈不飽和脂肪酸，特別是油酸的濃度顯著增加；然而，其他FAs水平，包括長鏈飽和FAs和中鏈FAs，在fabp5缺陷和WT巨噬細胞中水平是相同的。這些結果表明，FABP5可能選擇性地影響長鏈不飽和脂肪酸的運輸和代謝。通過RNA-seq和real-time PCR檢測，與WT巨噬細胞相比，Fabp5KO巨噬細胞中甘油脂代謝相關基因、甘油磷脂代謝相關基因和鞘脂代謝相關基因的轉錄表達明顯較低。脂質合成代謝的降低可能是Fabp5KO巨噬細胞中自由長鏈不飽和脂肪酸特異性積累的原因之一。出乎意料的是，過量攝入油酸導致肺泡灌洗液（BALF）中M2極化增加，并顯著加重AAI的發病，提示高水平的膳食油酸可能加重過敏性哮喘。
最后，根據RNA-seq分析，以及一系列細胞學和分子學相關實驗驗證，作者發現Fabp5缺失能夠激活PPARγ信號通路及其下游基因，從而引起一系列代謝反應，包括FA β氧化、三羧酸循環和氧化磷酸化，產生更多的ATP，并增強STAT6激活，促進M2標志分子表達增加。
綜上所述，該研究首次揭示，FABP5能夠選擇性調節長鏈不飽和脂肪酸（尤其油酸）在巨噬細胞的積累，重新編程脂質代謝，調節M2極化，進而調控過敏性氣道炎癥。作者證明了FABP5和油酸在AAI中的重要性，為過敏性哮喘的預防和治療提供了參考。
圖：FABP5通過選擇性編程長鏈不飽和脂肪酸代謝，調控巨噬細胞的M2極化和過敏性哮喘
中國科學院動物研究所趙勇研究員、中國醫學科學院醫學實驗動物研究所張連峰教授為本文的共同通訊作者。中國科學院動物研究所博士生侯仰瀟、衛東和張照奇為本文的共同第一作者。該項研究工作得到科技部國家重點基礎研究發展計劃和國家自然科學基金重點項目、中國科學院知識創新工程等項目資助。
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