Immunity | I型干擾素是慢性病毒感染中記憶性B細胞被破壞的關鍵因素
記憶性B細胞（Memory B cells，MBCs）能夠對感染性疾病提供長效的免疫保護，然而，HIV、丙型肝炎和巨細胞病毒等慢性病毒感染會破壞MBC的發育和抗體的產生[1]，導致不完全和無效的免疫保護。這其中決定慢性病毒感染中MBC變化的關鍵分子和微環境決定因素，還需要進一步的研究。?
為了解慢性感染中體液免疫如何被破壞的，多數的研究專注于探究MBCs表型的轉換，這在多種嚴重感染性炎癥性疾病中具有共性。在HIV、丙型肝炎、巨細胞病毒、系統性紅斑狼瘡（SLE）和長期新冠肺炎患者的外周血中，經歷了抗原呈遞的B細胞會下調CD21和CD27，上調FCRL5、T-bet和/或CD11c[2]。但在急性病毒感染期間，這種表型的細胞也能產生。因此，目前仍不清楚慢性病毒感染如何從根本上改變MBC亞群，導致潛在的功能障礙，以及為什么這些變化無法通過治療完全逆轉。例如，HIV患者通過抗逆轉錄病毒治療能恢復傳統MBC的表型，然而一旦病毒載量反彈，MBC就回到疾病狀態。?
2024年4月8日，澳大利亞的莫納什大學的Kim L. Good-Jacobson團隊在Immunity發表文章Type I interferons induce an epigenetically distinct memory B cell subset in chronic viral infection，通過單細胞ATAC-seq和單細胞RNA-seq來分析急性和慢性LCMV（lymphocytic choriomeningitis virus，淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒）感染過程中B細胞，鑒定出一個在慢性感染期間存在的記憶亞群，該亞群富集干擾素刺激基因（ISG）且不同于通常與慢性感染相關的T-bet+亞群。在慢性感染的早期阻斷IFNAR-1可改變慢性MBCs的染色質圖譜，減少ISG誘導的轉錄因子結合基序的染色質可及性，并誘導主要MBC亞群的表型變化，即ISG亞群減少，CD11c+CD80+細胞增加。但治療的時機是非常重要的，在感染后4周進行干預就無效。研究證明了I型干擾素在調控記憶性B細胞亞群形成中的關鍵作用。?
研究使用了相同病毒的兩個毒株來構建LCMV感染模型：一種誘導急性感染且在2周內消退的LCMV（LCMV-WE），另一種誘導慢性持續性感染（LCMV-Docile）。這樣就可以在急性和慢性感染環境中評估B細胞分化對相同病毒的響應。LCMV-ME誘導的急性感染模型中，脾臟MBCs的比例隨著感染的時間穩定增加，而LCMV-Docile誘導的慢性模型中脾臟MBCs比例比急性模型中顯著減少。兩組的抗原特異性GCB細胞相當。MBC亞型與功能相關，傳統的MBCs表達PD-L2和CD80，可快速分化成抗體分泌細胞，而na?ve樣MBC則缺乏PD-L2和CD80的表達，更傾向于形成次級GC。在慢性LCMV感染模型中，MBC的亞群有明顯的轉換，na?ve樣亞群增加，PD-L2+CD80+亞群減少。在兩組感染模型的第4周分選出抗原特異性B細胞進行scRNA-seq和scATAC-seq來探究轉錄組和染色質圖譜的變化。scRNA-seq的聚類分析顯示，慢性病毒感染給MBC帶來了可辨別的、持續的變化，出現了不同的MBC亞群，并減少了具有傳統轉錄組特征的MBC。同時，scATAC-seq顯示，不同的MBC亞群也有獨特的表觀遺傳特征。進一步分析顯示，急性和慢性LCMV感染都能誘導T-bet+MBC亞型，兩者誘導的轉錄組特征相似，且染色質可及性圖譜也相似，即慢性感染沒有給T-bet+亞群帶來明顯的變化。但同時發現一群在慢性LCMV感染中出現的MBC亞群，富集表達IFN基因集（ISG），進一步分析這群細胞的出現是通過IFNAR信號直接調節的。?
在兩個感染模型中，IFN-I分泌的時間和峰值是不同的。急性感染的頭幾天里，IFN-I出現快速但短暫的峰值，使細胞反應迅速且有效清除病毒；而慢性感染中，IFN-1水平較低和/或分泌較遲，導致持續性的病毒存在，最終導致無效且失調的免疫反應。這提示研究人員，IFN或是慢性MBC出現的重要驅動因素。于是，在LCMV-Docile感染后2-14天中每3天給予IFNAR-1或IFN-γ的阻斷抗體。IFNAR-1阻斷抗體誘導CD11c+CD80+MBCs增加，表觀遺傳發生顯著變化，逆轉了發生在ISG慢性MBC亞群中的表觀變化，而IFN-γ阻斷抗體則沒有。即IFNAR-1阻斷導致MBC亞群重塑，遠離ISG亞群，轉而促進Tbx21、CD11c+亞群。然而，在感染發生28天-40天給予IFN-I阻斷抗體+IFNγ阻斷抗體都不能顯著改變MBC的比例或表型。這說明感染早期是阻斷IFN-1來調控MBC亞群的非常重要的窗口。?
總的來說，研究證明了I型干擾素（IFN-I）在記憶性B細胞分化過程中的重要作用，同時發現感染早期產生的IFN-I介導了慢性記憶性B細胞的染色質圖譜和表型的塑造。?
（來源：BioArt）?
參考文獻：?
[1]Di Pietro, A., Polmear, J., Cooper, L., Damelang, T., Hussain, T., Hailes, L., O’Donnell, K., Udupa, V., Mi, T., Preston, S., et al. (2022). Targeting BMI-1 in B cells restores effective humoral immune responses and controls chronic viral infection. Nat. Immunol. 23, 86–98.?
[2] Cooper, L., and Good-Jacobson, K.L. (2020). Dysregulation of humoral immunity in chronic infection. Immunol. Cell Biol. 98, 456–466.?
? 鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38593796/?
