免疫腫瘤微環境的組成及特點
免疫腫瘤微環境被稱為腫瘤的“第七大標記性特征”，由固有免疫細胞、適應性免疫細胞、細胞因子、細胞表面分子等組成。這些免疫組分構成了復雜的調控網絡，在腫瘤發生、發展中起著舉足輕重的作用。本章節將對免疫腫瘤微環境的組成特點及腫瘤免疫微環境的重塑進行介紹。
1、免疫細胞
免疫腫瘤微環境中包含參與機體免疫反應的所有免疫細胞，其中，既有發揮免疫殺傷作用的細胞毒性T淋巴細胞(CTL)、自然殺傷細胞(NK)等，又有發揮免疫抑制作用的骨髓來源的抑制性細胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)、調節性T細胞(Treg)、 腫瘤相關巨嗤細胞(tumor associated macrophage, TAM)等。
2、CTL
CTL是腫瘤組織中具有抗腫瘤細胞免疫功能的主要成員，既可以分泌IFN-γ抑制腫瘤生長，又可以在識別腫瘤抗原后，通過分泌穿孔素、顆粒酶發揮直接殺傷腫瘤細胞的作用。 已有多項研究表明，腫瘤組織中較高的CTL浸潤數量與患者較好預后相關。然而，免疫腫瘤微環境中存在多種可抑制CTL功能的細胞因子，其中以IL-10與TGF-β的作用最為顯著，IL-10可阻斷T細胞向細胞毒效應T細胞轉化;TGF- β可抑制CTL和NK細胞增殖、分化或免疫活性的發揮。除此之外，腫瘤細胞通過上調細胞表面PD-L1、PD-L2分子的水平，抑制T細胞活化信號。因此，在腫瘤微環境中眾多免疫因素的共同調控下，其活性往往受到抑制，不能有效發揮抗腫瘤作用。
3、Th細胞
Th細胞是一群異質性免疫細胞群，根據其分泌細胞因子的類型及功能不同，可具體分為Th1、Th2、Treg及Th17四群。其中，Th1類細胞可分泌IL-2和IFN-γ，發揮促進細胞功能。而Th2類細胞則通過分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等細胞因子抑制抗腫瘤細胞免疫應答 。Treg是目前腫瘤免疫學研究的熱點之一，TGF-β、IL-6可促進T細胞向Treg分化。Treg有多種亞型，包括 CD4+Treg、CD8+Treg、NKT Treg、CD4 -CD8- Treg 前研究最多的是CD4+ Treg。轉錄因子Foxp3在Treg細胞的發育和功能維持中發揮重要的作用，是目前為止Treg細胞最具特征性的標記。腫瘤組織中的Treg參與構成腫瘤免疫抑制性微環境，對腫瘤免疫應答進行負性調節。Treg細胞表面高表達免疫抑制性分子CTLA4、LAG3、TRAIL，通過細胞間相互作用誘導T細胞凋亡，通過分泌免疫抑制因子如IL-10、TGF-β，抑制抗腫瘤細胞免疫反應;通過釋放穿孔素、顆粒酶直接殺傷T細胞、單核細胞及DC。在卵巢癌、胰腺癌、肺癌和惡黑等多種惡性腫瘤中均發現腫瘤組織中FoxP3+Treg聚集，并且高Treg/Teff比值與患者不良預后相關。Th17細胞在分化及功能上與Treg細胞相互抑制，共伺維持機體局部微環境平衡。
4、腫瘤浸潤性 NK
NK細胞是來源于骨髓的CD3-CD56+淋巴細胞群，是抗腫瘤固有免疫的主要細胞類型， 具有識別溶解腫瘤細胞、產生免疫調節性細胞因子的功能。根據細胞表面CD16-表達與否及CD56分子表達密度的差異，將NK細胞分為CD56dim CD16+和CD56bright CD16_兩個亞 群。其中，CD56bright CD16-高表達IL-2受體，可產生大量細胞因子，主要起免疫調節作用; CD56dim CD16+表達中度親和力的IL-2受體，主要發揮細胞毒作用，具有更強的殺傷活性。 腫瘤組織中的NK細胞大多數為CD56brightCD16_NK細胞亞群，該亞群通過分泌IL-2、IL-10、 IL-12和GM-CSF等多種細胞因子參與抗腫瘤免疫調控。
5、髓系來源巨噬細胞
髓系來源巨樓細胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)是一群異質性的細胞群體，包括髓系細胞前體、未成熟粒細胞、單核細胞和樹突狀細胞。在荷瘤小鼠模型及患者的腫瘤組織內均發現MDSC的存在。人MDSC的表型為Lin-HLA_DR_CD33+CD11b+或CD11b+CD14-D33+。MDSC既能通過抑制NK、巨噬細胞的抗腫瘤作用而抑制固有免疫反應，又能通過阻斷CD4+/CD8+T細胞的活化、誘導產生Treg等機制抑制適應性免疫反應。
6、腫瘤相關巨噬細胞
血液中的單核細胞在腫瘤細胞、間質細胞及免疫治療細胞分泌的趨化因子的作用下，被募集到腫瘤細胞周圍，分化成為腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophage, TAM)。 TAM是免疫腫瘤微環境中數量最多的一類免疫細胞，存在于腫瘤發展的各個階段。1992年，Mantovani等提出了著名的“巨噬細胞平衡假說”，認為TAM具有殺傷腫瘤和促瘤生長的雙重作用，根據其不同的功能將腫瘤相關巨噬細胞分為M1和M2型。M1型TAM發揮抗腫瘤作用，M2型促進腫瘤細胞的侵襲轉移。TAM的極化與腫瘤微環境密切相關，在腫瘤微環境的長期作用下，TAM主要表現為M2型，M2型TAM增多是造成患者預后不良的重要因素。M2型TAM參與了腫瘤的發生、生長、侵襲和轉移的全部過程，并且與腫瘤新生血管生成和淋巴管生成密切相關。在腫瘤形成的初期，M2型TAM可以促進腫瘤新生血管形成，增強腫瘤細胞的侵襲、運動能力，在腫瘤轉移過程中，M2型TAM促進腫瘤 “轉移前微環境”的形成，在轉移部位促進腫瘤細胞外滲、生存和持續增長。除此之外， TAM還可以通過釋放IL-10、TGF-β等細胞因子發揮兔疫抑制劫能，“保護"腫瘤細胞避免受到NK細胞和T細胞的識別殺傷。
