移植細胞能在1型糖尿病患者體內分泌胰島素

　　 一項多中心臨床試驗的中期結果表明，移植細胞能在1型糖尿病患者體內分泌胰島素。

　　這些植入細胞由衍生自人類多能干細胞的胰腺內胚層細胞組成，研究人員在26名患者中進行了安全性、耐受性和有效性測試。雖然植入細胞分泌的胰島素對患者沒有臨床效果，但這是科學家首次報道患者的分化干細胞能通過飲食調節胰島素分泌。相關論文發表在12月3日的《細胞—干細胞》和《細胞報告醫學》上。

　　“這是一個里程碑。無限分泌胰島素的細胞可能給1型糖尿病患者帶來希望。”《細胞—干細胞》刊登的一篇評論文章合著者、荷蘭萊頓大學醫學中心的Eelco de Koning說，“盡管沒有相關臨床效果，但這項研究首次報道了移植一年后細胞的存活和功能。”

　　在發現胰島素大約100年后，1型糖尿病仍然是一種改變患者生活，有時危及生命的疾病。這種疾病的特點是破壞胰島中產生胰島素的β細胞，進而導致高水平血糖。

　　胰島素治療可以降低血糖，但不能使患者機能完全恢復正常。此外，患者長期佩戴胰島素輸送系統會出現負擔，設備有時會故障，并可能導致長期并發癥。雖然胰島移植可以恢復患者胰島素分泌，從而提供一種治愈方法，但由于供體器官缺乏，這種方法尚未被廣泛采用。這些挑戰強調了需要大量胰島素分泌細胞作為替代選擇。

　　近年來，人類干細胞的使用已經取得了重大進展，成為大規模生產胰島素分泌細胞的可行性臨床選擇。2006年，Novocell公司（現為ViaCyte公司）的科學家報告了一項指導人類胚胎干細胞分化為未成熟胰腺內胚層細胞的多階段方案。

　　研究人員表示，這個方案主要基于胰腺的胚胎發育。后續研究表明，這些胰腺內胚層細胞在移植到動物模型后能進一步成熟并具有完全的功能。基于相關結果，科學家開始使用這些細胞進行臨床試驗。

　　現在，兩個研究小組分別報告了I/II期臨床試驗結果。在試驗中，胰腺內胚層細胞被置于無免疫保護大膠囊裝置中，其允許細胞直接血管化，并被植入1型糖尿病患者的皮膚下。在這種替代治療策略中，使用第三方細胞需要使用免疫抑制藥物，以防止移植物排斥反應，但其可能導致主要副作用，如癌癥和感染。參與者接受了免疫抑制治療方案，這常用于胰島移植程序。

　　在《細胞—干細胞》論文中，加拿大英屬哥倫比亞大學的Timothy Kieffer和合作者提供了令人信服的證據，證明植入后的胰島素分泌細胞具有功能性。PEC-01s（ViaCyte公司研發的胰腺內胚層細胞候選者）在植入后26周內存活并成熟為葡萄糖敏感、分泌胰島素的細胞。在長達一年的隨訪中，患者的胰島素需求量減少了20%，在目標血糖范圍內的時間增加了13%。總的來說，移植細胞的耐受性良好，沒有嚴重的不良事件。

　　“我們首次提供證據表明，在1型糖尿病患者體內，干細胞衍生的PEC-01s可以發育為成熟β細胞。”Kieffer說，“這些早期發現為未來投資和研究糖尿病細胞療法提供了支持。”

　　但是，研究人員表示，兩名患者經歷了與免疫抑制相關的嚴重不良事件。此外，沒有對照組，干預措施也非雙盲，進而限制了因果結論。而且，在少數參與者中，結果差異很大。此外，需要進一步研究確定胰腺內胚層細胞的劑量，以實現正向的臨床效果。

　　在《細胞報告醫學》論文中，ViaCyte公司的Howard Foyt和合作者報告了在植入后3 ~12個月內，試驗對象體內63%的植入細胞分泌胰島素。功能性胰島素分泌細胞的漸進積累發生在植入后大約6~9個月內。

　　大多數報道的不良事件與植入過程或免疫抑制副作用有關。研究人員表示，該方法局部感染的風險極低，對有不良愈合反應風險的受試者具有良好耐受性。研究人員目前正在研究促進移植細胞血管化和存活的方法。

　　Foyt說：“據我們所知，該研究首次明確證明，在少數1型糖尿病患者中，當皮下移植時，干細胞來源的胰腺祖細胞具有存活、移植、分化和成熟為人胰島樣細胞的能力。”

　　兩個研究都顯示植入細胞能血管化，裝置中的細胞在植入后可以存活59周。移植物分析顯示，患者體內存在主要的胰島細胞類型，包括β細胞，而且沒有形成畸胎瘤。然而，與成熟胰島相比，不同內分泌細胞類型的比例沒有典型特征，胰島素陽性細胞的總百分比也相對較低。

　　研究人員表示，在安全性方面，大多數嚴重不良事件與免疫抑制劑的使用有關，表明這些藥物的終生使用是更廣泛實施該替代療法的主要障礙。

　　“一個理想和光明的未來是，患者有了能廣泛使用的安全有效的干細胞替代療法，而且不需要免疫抑制劑或侵入性、高風險的移植程序。”相關評論文章作者、萊頓大學醫學中心的Fran?oise Carlotti說。

　　de Koning和Carlotti表示，還有許多問題有待回答。例如，研究人員需要確定細胞最適合移植的分化階段，以及最佳移植部位。目前還不清楚這些細胞的有效性和安全性是否可以長期維持，以及能否不再需要免疫抑制治療。

　　“廣泛應用干細胞來源的胰島替代療法治療1型糖尿病的臨床道路可能是漫長而曲折的。在此之前，胰腺和胰島移植仍將是一小部分患者的重要選擇。”de Koning說，“但以干細胞為基礎的替代療法的臨床應用時代終于開始了。”