常見信號通路介紹
1. NF-κB信號
NF-kB(nuclear factor-kappa B)是1986年從B淋巴細胞的細胞核抽提物中找到的轉錄因子，它能與免疫球蛋白kappa輕鏈基因的增強子B序列GGGACTTTCC特異性結合，促進κ輕鏈基因表達，故而得名。它是真核細胞轉錄因子Rel家族成員之一，廣泛存在于各種哺乳動物細胞中。迄今為止，在哺乳動物細胞內共發現5種NF-kB/Rel家族成員，它們分別是RelA(即p65)、RelB、C-Rel、p50/NF-kB1(即p50/RelA)和p52/NF-kB2。這些成員均有一個約300個氨基酸的Rel同源結構域(Rel homology domain, RHD)。這個高度保守的結構域介導Rel蛋白形成同源或異源二聚體，該結構域也是NF-kB與靶基因DNA序列的特異性結合區域。 細胞內NF-kB的活化過程受到精細調控。通常情況下，在細胞質中的NF-kB處于失活狀態，與抑制蛋白IkB(inhibitory protein of NF-kB)結合成三聚體復合物。當出現TNF-a信號、炎癥因子以及LPS、紫外線等外界刺激時，細胞因子與細胞膜表面的TNF受體結合后，TNF受體發生多聚化并與細胞質中TRADD分子發生相互作用。TRADD招募TRAF(TNFR-associated factor)和激酶RIP(receptor interacting protein)，由RIP將信號傳遞給IKK(IkB kinase)。在NF-kB信號通路中IKK扮演了非常重要的角色，盡管上游信號路徑的不同，但是最終都匯集到IKK。IKK由a、b和g三個亞基組成，作為激酶的IKK能使IkB的a亞基的Ser32和Ser36殘基和b亞基的Ser19和Ser23殘基磷酸化。IkB隨即從p50/p65/IkB異源三聚體中解離出來，經泛素化修飾后通過蛋白酶體降解。于是，受到IkB抑制的NF-kB得以暴露其核定位序列(nuclear localization signals, NLS)，迅速從細胞質進入細胞核內，與核內DNA上的特異序列相結合，從而啟動或增強相關基因的轉錄。
2.JAK-STAT信號通路
1) JAK與STAT蛋白
JAK-STAT信號通路是近年來發現的一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。與其它信號通路相比，這條信號通路的傳遞過程相對簡單，它主要由三個成分組成，即酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶JAK和轉錄因子STAT。
2) JAK-STAT信號通路
與其它信號通路相比，JAK-STAT信號通路的傳遞過程相對簡單。信號傳遞過程如下:細胞因子與相應的受體結合后引起受體分子的二聚化，這使得與受體偶聯的JAK激酶相互接近并通過交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受體上的酪氨酸殘基發生磷酸化修飾，繼而這些磷酸化的酪氨酸位點與周圍的氨基酸序列形成"停泊位點"(docking site)，同時含有SH2結構域的STAT蛋白被招募到這個"停泊位點"。最后，激酶JAK催化結合在受體上的STAT蛋白發生磷酸化修飾，活化的STAT蛋白以二聚體的形式進入細胞核內與靶基因結合，調控基因的轉錄。值得一提的是，一種JAK激酶可以參與多種細胞因子的信號轉導過程，一種細胞因子的信號通路也可以激活多個JAK激酶，但細胞因子對激活的STAT分子卻具有一定的選擇性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12卻特異性激活STAT4。
3.Ras、PI(3)K和mTOR信號
隨著人類基因組測序的完成，已發現了幾百種蛋白激酶。根據它們結構上的相似性，這些激酶可分為多個蛋白家族，在細胞的增殖、生長、分化和凋亡等過程中發揮重要的生物學功能。Ras、PI(3)K和mTOR就是一類與細胞增殖緊密相關的蛋白激酶。真核細胞的正常生長受到周圍環境所提供的養分的限制。Ras和PI(3)K信號通過調控下游分子mTOR，在調控細胞生長方面起著關鍵作用。在絕大多數的人腫瘤細胞中，Ras和PI(3)K信號通路中的關鍵調控因子都發生了明顯的突變。究其原因，人們發現這條信號通路如果發生突變，就會導致細胞的存活和生長不再受到養分等環境條件的限制，進而誘導細胞癌變。值得注意的是，一些腫瘤抑制因子，如TSC1、TSC2和LKB1在營養匱乏的條件下減弱了mTOR信號通路的強度。相應地，TSC1、TSC2或者LKB1的失活突變，就會導致相似的癌癥癥狀，并具有共同的臨床表現。因此，這條確保細胞在環境適宜條件下發生增殖的信號通路，在被癌細胞利用后就可以使癌細胞在養料匱乏的條件下存活并生長。在篩選激酶抑制劑的過程中，人們設計了一系列針對mTOR、PI(3)K、RTKs和Raf等激酶的藥物。在癌癥的分子機理研究中，盡管這條信號通路研究得最透徹，但這些激酶在細胞和生物體內的生理功能遠比我們想象的要復雜。
4.Wnt信號
Wnt信號通路廣泛存在于無脊椎動物和脊椎動物中，是一類在物種進化過程中高度保守的信號通路。Wnt信號在動物胚胎的早期發育、器官形成、組織再生和其它生理過程中，具有至關重要的作用。如果這條信號通路中的關鍵蛋白發生突變，導致信號異常活化，就可能誘導癌癥的發生。1982年，R. Nusse和H.E. Varmus在小鼠乳腺癌細胞中克隆得到第一個Wnt基因，最初它被命名為Int1(integration 1)。后來的研究發現小鼠Int基因與果蠅的無翅基因wg(wingless)為同源基因，因而將兩者合稱為Wnt。H.E. Varmus 本人也因他在癌癥研究中的杰出貢獻而獲得1989年的諾貝爾生理醫學獎。Wnt是一類分泌型糖蛋白，通過自分泌或旁分泌發揮作用。Wnt信號通路的主要成分包括:分泌蛋白Wnt家族、跨膜受體Frizzled家族、CK1、Deshevelled、GSK3、APC、Axin、β-Catenin、以及轉錄因子TCF/LEF家族。Wnt信號通路是一個復雜的調控網絡，目前認為它包括三個分支:經典Wnt信號通路，通過β-Catenin激活基因轉錄;Wnt/PCP通路(planner cell polarity pathway)，通過小G蛋白激活JNK(c-Jun N-terminal kinase)來調控細胞骨架重排;Wnt/Ca2+通路，通過釋放胞內Ca2+來影響細胞粘連和相關基因表達。 一般提到Wnt信號通路主要指的是由β-Catenin介導的經典Wnt信號通路。
5. BMP信號通路
BMP(bone morphogenetic protein，骨形態發生蛋白)是TGF-β(轉化生長因子，transforming growth factor-β)超家族中的重要成員。通過調節一系列下游基因的活性，控制著諸如中胚層形成、神經系統分化、牙齒和骨骼發育以及癌癥發生等許多重要的生物學過程。BMP信號的傳遞主要通過配體BMP與細胞膜上的絲氨酸/蘇氨酸激酶受體(BMP receptor, BMPR)特異性結合，形成配體受體二元復合物。同時，Ⅱ型受體(BMPR2)能夠活化I型受體(BMPR1)，并進一步將信號傳遞給細胞內的Smad分子。在BMP和TGF-β信號由細胞膜傳遞至細胞核的過程中，Smad蛋白起到了關鍵性的作用。活化的I型受體(BMPR1)進一步磷酸化Smad蛋白(Smad1、Smad5和Smad8)，促使Smad分子從細胞膜受體上脫離下來，并在胞質內結合Smad4分子(common Smad，Co-Smad)后進入細胞核。在細胞核內，Smad多元復合物在其它DNA結合蛋白的參與下作用于特異的靶基因，調控靶基因的轉錄。
6. Ras2MAPK信號轉導途徑
1) Ras上游通路
Ras能被復雜的網絡激活。首先,被磷酸化激活的受體,如PDGFR,EGFR直接結合生長因子受體結合蛋白(Grb2), 這些受體也可以間接結合并磷酸化含有src同源區2(SH2) 結構域的蛋白質(例如Shc,Syp)后,再激活Grb2.另外,Grb2的src同源區3(SH3)結構域與靶蛋白如mSos1, mSos2,C3G及發動蛋白(dynamin)結合.C3G與連接蛋白 Crk的SH3結構域結合后耦聯酪氨酸磷酸化而激活Ras. Crk也能結合mSos1激活Ras.Grb2與激活的受體結合促 進鳥苷酸交換因子(Sos)蛋白定位在與Ras相鄰的細胞膜上.這樣,Sos與Ras形成復合體,GTP取代GDP與Ras結合后,Ras被激活,當GTP水解成GDP后Ras失活.Ras具有內在GTPase活性,它的活性可被RasGAPs調節,因而 RasGAPs扮演Ras活性調節劑的角色.另外,Ras失活也受 到高度調節.有三種蛋白質能水解GTP使Ras失活, 它們分別是P120GAP, neurofibromin和GAP1m,統稱為RasGAPs.
2) Ras下游通路
Ras/Raf通路是最明確的信號轉導通路.當GTP取代GDP與Ras結合,Ras被激活后, 再激活絲蘇氨酸激酶級聯放大效應,招集細胞漿內Raf1絲 蘇氨酸激酶至細胞膜上,Raf激酶磷酸化MAPK激酶 (MAPKK), MAPKK激活MAPK. MAPK被激活后,轉至細胞核內,直接激活轉錄因子.另外,MAPK刺激Fos,Jun轉錄因子形成轉錄因子AP1,該因子與myc基因旁的特異 的DNA序列結合,從而啟動轉錄.myc基因產物也是轉錄 因子,它能激活其他基因.最終,這些信號集中起來誘導D 型Cyclin的表達和活性.D型Cyclin與Cyclin依賴性激酶 (如CDK4和CDK6)形成復合體,該復合體的形成促使細胞 從G1期進入S期.因此,Ras/Raf通路在受體信號和G1期 進展之間起著關鍵作用,然而, Ras/Raf通路不是調控G1 期進展的惟一通路.Ras與Raf單獨結合不能促進Raf激酶活性,同時,Raf能被不依賴Ras的機制所激活(例如能被Src酪氨酸激酶和PKC所激活),MAPK也能被不依賴Ras機制(如通過調節整合素的活性)所激活.表明級聯反應每一個信號蛋白質都能被多個上游蛋白質所激活,而它們也可能有另外的靶蛋白。
