史上最全：肝癌10大標志物聯合檢測的對比評估（一）
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是一種常見的惡性腫瘤，在全球其發生率位于所有惡性腫瘤中第5位，在中國是第4位，死亡率在全球和中國都占所有惡性腫瘤中的第3位。在中國，平均每67秒就有一個人被診斷肝癌，而與此同時，平均每74秒就會有一個人死于肝癌。全球每年有新發肝細胞癌78.2萬例，死亡74.5萬例，中國2014年肝癌新發病例數約36.48萬人，因肝癌死亡約31.88萬人，肝癌發生率占全球的一半多。
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從全球和中國來看，肝細胞癌的發病率與死亡率很接近，說明肝細胞癌的早期診斷率差因而治療效果很差。肝癌確診后5年生存率很低，僅為10%[1]。根據國家癌癥中心發布的我國肝癌發病死亡流行現況、趨勢及2030年預測分析結果，2030年和2014年相比，預測肝癌死亡人數將減少約11.95%，其中因為危險因素變化所致的肝癌死亡減少了60.99%，但人口老齡化卻增加了44.05%的肝癌死亡，而人口總數的增長和發病一樣將會增加約5%的死亡。
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要提高肝細胞癌的治療效果即5年生存率，首先得提高其早期診斷率即檢測能力，檢測能力也就是檢測的靈敏度。
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全球和中國的肝癌流行病學簡況
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全球肝癌發生率按高到低排行的前10個國家是蒙古、埃及、岡比亞、越南、老撾、柬埔寨、幾內亞、泰國、中國和韓國。雖然中國排在肝癌高發國家的第9位，但是中國的人口數量大，乙肝病毒攜帶和慢乙肝患者數量多，因此肝癌的總患病例數也大，占全球總肝癌例數的一半以上。據統計，校正了年齡因素后，中國每10萬人中，肝癌有18個[2]。肝癌的發生除與乙肝病毒相關外，還與飲食生活習慣如食用發霉的花生、玉米、豆類，酗酒、抽煙等有關。80%的肝癌患者有慢性肝炎病史。
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通常來說，肝癌有三個階段：乙肝→肝硬化→肝癌。在中國，超過80%的肝癌患者有慢性乙肝/丙肝病毒感染史。
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肝癌的高危人群主要有：
1、乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒感染、長期酗酒（酒精性肝病）、非酒精性脂肪肝炎。
2、食用黃曲霉素污染的食物、多種原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史的人群。
3、年齡40歲以上的男性風險較大。臨床統計數據顯示男性肝癌發病率遠高于女性，在肝癌高發區男女發病率之比為(3-4)：1，在低發區為(1-2):1。肝臟是人體最敏感亦是最脆弱的器官，勞累、酗酒、血糖過高等都會傷害肝臟，進而轉為慢性肝損傷、肝炎，最后發展成為肝癌。
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此外，工作緊張、精神壓力過大，易導致人體免疫力低下，會促進癌細胞生長。近年的研究提示糖尿病、肥胖和吸煙等也是肝癌的危險因素[1]。
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根據文獻報道的臨床上可用的肝癌標志物
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目前臨床上可用的檢查手段包括腫瘤標志物的靈敏度都達不到要求。以下簡要介紹一些目前可用的肝癌標志物：
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甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）
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根據國家衛生健康委印發原發性肝癌診療規范（2019年版）的規定，當前臨床上用于評估肝細胞癌風險的最有效手段是血清AFP聯合超聲檢查，每6-12個月一次。血清AFP水平高于400ng/mL被認為有診斷價值，然而臨床上只有少數肝細胞癌患者的血清AFP值高于這個值，約30%-35%的肝細胞癌患者血清AFP不升高，甚至大腫塊的肝癌其血清AFP仍然正常。有的患者在肝細胞癌早期AFP升高，但到后來其水平反而下降甚至回復正常水平。
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在特異性方面，AFP在急慢性病毒性肝炎、肝硬化、妊娠和畸胎瘤等也可升高。即使每三個月進行一次超聲肝臟檢查也無法查出早期肝細胞癌，因為超聲檢查的局限是缺乏前后數據比對回憶功能。研究發現，血清AFP水平與肝細胞癌的進展、預后并不呈平行關系，人種之間也會有差別。在一些病例，血清AFP根本就不升高[3]。
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甲胎蛋白異質體-L3（AFP-L3）
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根據其與凝集素Lens culinaris agglutinin（LCA） 的反應性不同，AFP有三種糖基化分型：AFP-L1、AFP-L2和AFP-L3。AFP-L3常用于孕婦的三聯檢檢查和慢性肝臟疾病患者的肝癌篩查，被認為與患者的臨床病理特征和差的預后關系更密切。AFP-L3與LCA結合很強，而AFP-L1則不同，它與非癌的肝臟炎癥相關。AFP-L3在肝癌時升高，在北美，AFP-L3百分值（percentile）被作為肝癌標志物[3]。
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異常凝血酶原（des-gammacarboxyprothrombin, DCP）
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維生素K缺乏時誘導的蛋白質或拮抗劑II（protein induced by vitamin K absence or antagonist II , PIVKA-II），由惡變的肝細胞（肝癌細胞）產生，屬獲得性維生素K依賴的羧化酶系統翻譯后缺陷產物。雖然某些腫瘤患者給予維生素K后可短暫抑制DCP的產生，但DCP的產生與維生素K的缺乏無關。
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用ELISA檢測時，DCP水平超過0.1 AU/mL (100 ng/mL)時就高度懷疑肝細胞癌或肝癌治療后復發，DCP恢復正常與肝細胞癌切除徹底有很好的關聯性，是腫瘤活性的一個優秀標志物。AFP與DCP聯合檢測能提高肝細胞癌檢測的靈敏度。DCP水平與腫瘤大小的關系仍未明了，有報道認為血清DCP水平與巨大肝細胞癌有關，然而小于3CM的肝細胞癌與DCP水平關聯性不佳[3]。
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磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（glypican-3, GPC3）
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是一種膜定位的肝素硫酸蛋白聚糖。研究發現，GPC3與生長因子相互作用而調節后者的活性。肝細胞癌組織中GPC3 mRNA的表達顯著升高。肝細胞癌患者血清中的GPC3蛋白水平和mRNA水平都比健康成人和肝良性腫瘤者高。
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40–53%的肝細胞癌患者中可檢測到GPC3，33%的血清AFP和DCP（Des-gammacarboxyprothrombin, DCP）都陰性的肝細胞癌患者可檢測到GPC3。
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臨床觀察發現，可溶性GPC3（soluble GPC3, sGPC3），即GPC3被蛋白水解酶切掉的N末端部分。在分化好或中等分化的肝細胞癌中，GPC3的檢測比AFP敏感，如果GPC3與AFP同時檢測可使檢測靈敏度從50%提高到72%。GPC3陽性的肝細胞癌患者預后差[3]。
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表1：文獻報道的血清標志物對肝細胞癌的診斷效能
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