一例雙側頭頸部多發性淋巴結腫大病例分析
傳染性單核細胞增多癥（infectious?mononucleosis，IM）是由EB病毒感染引起的一種急性單核巨噬細胞系統增生性疾病，病程常具有自限性，臨床上以發熱、咽峽炎、淋巴結腫大、外周血淋巴細胞增多伴異常淋巴細胞增多為典型表現。本病以兒童多見，但各個年齡段均可發病，由于臨床表現多樣化并缺乏特異性而常被誤診，而以首診來口腔科較為少見。本文報道1例以頸部淋巴結為首發癥狀的IM，并結合文獻，對其診斷及治療方面進行文獻復習。
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病例資料
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患者，男，14歲，主因“雙側頭頸部多發性淋巴結腫大5天，伴發熱咽痛2天”入院。患者于5天前無意中發現雙側頸上部腫脹、疼痛，2天前出現反復發熱，最高體溫可達39.5℃，伴鼻塞、咽痛于2014年8月19日來南方醫科大學附屬南海醫院口腔科門診就診，給予“頭孢呋辛鈉、奧硝唑”抗感染治療，腫痛有所緩解，停止用藥癥狀反復加重，且腫脹蔓延至頜下區，入院前血常規：WBC14.63×109/L，NEUR23.5%，LYMR66.4%。否認既往其他病史、藥物及食物過敏史，否認與禽類等接觸史。
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查體：雙側頜下區、頸上部腫脹，以右頜下區為重，皮膚稍紅，皮溫正常；雙側耳周、頜下、左側胸鎖乳突肌表面及右側前后緣可及多個腫大淋巴結，大小約1.0 cm×（0.5～1.5 cm），觸痛（+），可活動，邊界清。雙側扁桃體Ⅱ度腫大，表面黃白色假膜覆蓋，咽后壁黏膜充血，全身皮膚鞏膜無黃染蒼白，無皮疹。
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患者入院后復查血常規：WBC14.45×109/L，NEUR28.2%，LYMR56.7%；PCT0.17ng/ml；肝腎功能：ALT337U/L，AST146U/L；外周血檢查提示異常淋巴細胞占15%EBV-IgM（-）；磁共振成像（MRI）示：雙側扁桃體腫大，雙側頸深部、枕部、耳后、頜下及雙側鎖骨上窩多發腫大淋巴結（圖1）；腹部彩色B超：未見明顯異常。初步診斷為急性傳染性單核細胞增多癥。
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1周行左頸部淋巴結切除活檢病理（圖2）示：較多免疫母樣細胞散在存在，伴較多漿細胞，符合淋巴結反應性增生；免疫組化：CD21濾泡樹突細胞（+）、CD3濾泡間區細胞（+）、CD20濾泡細胞（+）、CD30少數細胞（+）、Ki-67髓質區及副皮質區約50%（+）。原位雜交：EBERs散在細胞＜5%（+），結果考慮病毒感染。術后予非甾體類抗炎藥控制體溫并配合物理降溫、補充足夠液體、噴霧治療減輕咽痛癥狀，給予阿拓莫蘭護肝降酶治療，2天后患者體溫恢復正常，咽痛及雙側頸上部腫脹癥狀逐漸消失，復查血WBC6.55×109/L，NEUR33.8%，LYMR49.8%，ALT67U/L，AST29U/L，未查出異型淋巴細胞。術后1周患者治愈出院，半年后隨訪，未見復發。出院診斷：急性傳染性單核細胞增多癥。
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討論
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淋巴結是人體重要的免疫器官，頸部淋巴結由于其位置表淺，腫大后易被早期發現，它既可為臨床常見的疾病，亦可能是某種疾病的體征之一，對其進行定性診斷對臨床治療方案的確定意義重要。本例患者以頸部淋巴結腫大為首發癥狀而就診，伴有扁桃體腫大、發熱，初診時極易誤診為細菌感染引起的急性扁桃體炎伴急性淋巴結炎，臨床上尚需要進行詳盡的病史采集及相關實驗室檢查，明確診斷，以免延誤病情。頸部淋巴結腫大是IM的重要體征表現之一，可能首診于口腔科。
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IM常見的臨床表現主要有以下幾點：（1）發熱：熱型不規則，多為1周，重者2周甚至更久；（2）淋巴結腫大：以頸部淋巴結腫大最為常見，腫大淋巴結直徑一般小于3 cm，硬度中等，無粘連；計算機體層攝影術（CT）或MRI可以證實多個淋巴結腫大。其病毒特征是淋巴組織的良性增生，淋巴結腫大但并不化膿；本病例中患者即以頸部多發性淋巴結腫大為首發癥狀，借助MRI檢查可明確淋巴結與周圍組織的關系，病理診斷佐證IM，排除化膿性淋巴結炎和淋巴瘤等腫瘤性病變；（3）咽峽炎：咽部、扁桃體、腭垂充血腫脹，多有滲出物，部分可合并鏈球菌感染；（4）肝、脾腫大：6歲以下患兒多見，隨年齡增加發生率降低，1～2周內常伴有肝功能異常；（5）皮疹：多見于嬰幼兒，如丘疹、斑丘疹、紅斑及出血性皮疹等，軀干多見；（6）其他：重癥患者可發生血小板及白細胞減少癥、中樞或周圍神經麻痹、上呼吸道阻塞、急性心肌炎等；實驗室檢查中可見外周血單核細胞、淋巴細胞絕對值及比例增多，外周血異型淋巴細胞比值10%，嗜異性凝集試驗（+），EBV-IgM（+）。
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外周血異常淋巴細胞增高對本病診斷有一定價值，但早期增高不明顯，一般發病后5天至2周內出現才可能出現，需要多次檢查提高陽性率；EBV抗體檢測有助于臨床診斷，EBV-IgM可出現在本病感染早期，持續數周，最長可達12周，以EBV-IgM最有特異性，是急性期的主要診斷指標，但同樣存在早期陽性率較低。
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本例患者EBV-IgM（-），應該多次復查檢出陽性結果為宜。臨床出現發熱、咽峽炎、淋巴結腫大（三聯征）并合并咽痛、肝脾腫大和肝功能異常時應考慮本病，需進行上述有關實驗室檢查。但如發病早期外周血未檢出異型淋巴細胞，加上對IM認識不足，可能與其他病易混淆而漏診或誤診為上呼吸道感染、化膿性扁桃體炎和淋巴結炎、川崎病、淋巴結結核和淋巴瘤等等，還可以借助CT、MRI或病理檢查來鑒別。詳盡的臨床檢查與實驗室檢查可大大降低誤診率，而血清學上檢測及EB病毒特異性抗體以確定是否存在感染及感染狀態，對于IM的早期診斷具有重要的意義。EB病毒是一種嗜淋巴細胞的DNA病毒，常常侵犯B淋巴細胞，使靶淋巴細胞具有無限增殖的能力和潛伏活化的特征。
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針對主要病原體EBV的檢測，目前常用的方法為異嗜性抗體實驗，即使用一系列哺乳動物紅細胞檢測IgM家族抗體。Bell等選擇實驗室確診的EBV感染的IM成人患者，在發病10d內，使用小牛紅細胞進行檢測驗證，結果顯示EBV-IgM檢測的陽性率高達96%，是一種敏感度較高的檢測方法，但該方法在4歲以下的兒童出現假陰性概率可高達40%，且異嗜性抗體為非特異性抗體，在非EB病毒感染的疾病中也可能出現陽性結果。而使用間接免疫熒光法檢測EB病毒特異性抗體可大大提高檢測準確率，并可鑒別疾病是急性原發性感染還是處于恢復期。
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急性原發性感染早期出現抗-VCAIgM抗體，不能檢測及抗-VCAIgG抗體，而抗-EBNA1IgG抗體可能可被檢測及；而在疾病的恢復期（發病后3周至3個月），抗-VCAIgM抗體將逐漸下降，而抗-VCAIgG抗體及抗-EBNA1IgG抗體將逐漸升高并持續在血液中維持高水平狀態。但間接免疫熒光法檢出率降低，而使用ELISA法聯合檢測抗EA-IgM及抗-EBNA1IgG，可大大提高靈敏度及檢出率。病例中采用的是間接免疫熒光法檢測EBV-IgM（-），可能與該法出現假陰性率較高有關。
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隨著PCR技術的發展，目前已能直接檢測病毒基因組核酸水平，也即測定EB病毒DNA負荷量，這不僅可直接客觀反映EB病毒是否處于活性狀態，連續檢測還有利于判斷治療方法是否有效。對于靜止性EB病毒攜帶者來說，由于EB病毒僅少量存在于循環記憶B細胞中，病毒基因組核酸水平也處于低水平狀態。實驗室研究及臨床診斷方面，可選擇EBNA-1與BHRF-1作為檢測的目的基因。但必須提出的一點，病毒活性增加致感染的結論應該建立在連續檢測的基礎上，不應該僅僅依靠一次獨立的檢測結果下結論。
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IM有自限性，大部分病例預后良好。IM死亡率為1%～2%，大部分因合并中樞性或周圍神經麻痹等致呼吸衰竭死亡，部分死于脾破裂、心肌炎等疾病。臨床上對于IM無特效的治療方法，治療原則為對癥支持治療，臥床休息，避免過度運動以防止發生脾破裂等嚴重并發癥。對于是否需要抗病毒治療及使用激素治療，目前國內外仍存在爭議。
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朱美華等比較抗病毒治療與非抗病毒治療對IM的近期療效及遠期隨訪，結果顯示兩者在急性期熱程、咽峽炎的改善、淋巴結、肝、脾開始縮小的時間及異型淋巴細胞計數恢復至小于10%的時間等均無明顯差異，認為無需使用抗病毒治療。Torre等進行Meta分析同樣認為抗病毒治療沒有足夠的臨床有效性。抗病毒治療可能會使部分患兒出現白細胞下降、粒細胞減少、甚至粒細胞缺乏等明顯的副作用，綜合考慮，臨床上無需使用抗病毒治療。
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應用激素治療方面，從20世紀50年代開始，由于糖皮質激素具有強大的抗炎作用的特點，一直被廣泛應用于IM的并發癥對癥治療中。Kagoya等認為，如果存在血小板及白細胞呈持續性降低并出現相關的陽性抗體的情況，應該使用激素治療。Jenson提出在上呼吸道阻塞、免疫介導貧血及血小板較少等并發癥中，可使用糖皮質激素以快速緩解癥狀。但另有回顧性研究與上訴觀點相異。Scott等回顧全身性使用激素治療在IM中的情況中發現，大約44.7%患者接受過激素治療，激素治療主要考慮到患者可能發生呼吸道阻塞情況，但據回顧性分析，激素治療無助于緩解患者發熱癥狀、減輕扁桃體腫脹以及縮短臨床癥狀持續時間，與非激素治療組相比，不能降低疾病并發癥發生、減低復發率以及減少住院時長。Candy等同樣認為，目前仍未有足夠的證據表明激素更優于其余可緩解患者的發熱、喉嚨腫痛的藥物的使用。
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糖皮質激素的使用可能造成其余的一些不良后果，包括：（1）激素使用可能與嚴重并發癥心肌炎及腦炎的發生有關系；（2）激素抑制人體的免疫反應，增加機體發生二次感染概率；（3）激素的使用將使病毒獲得長期潛伏于細胞內機會，EB病毒的潛伏可能將增加一些EBV相關的惡性腫瘤的發生的概率。目前，在激素應用于IM治療方面，各方研究在用量、用法、給藥指征等方面未有統一性，這也造成對于其效果的正確評估帶來困難，未能反向正確指導臨床，激素治療所帶來的不良反應同樣不允許臨床上的濫用。
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綜上所述，IM首發癥狀的不同及不典型性易造成誤診、漏診，臨床上應綜合分析患者的癥狀，并注意結合實驗室檢查甚至影像學檢查和病理檢查，做到早期明確診斷，并進行有效的對癥治療，對于是否應用抗病毒治療及激素治療，應注意結合病情，并做到權衡利弊。
