細胞凋亡的外部死亡受體途徑

死亡受體（DR）屬腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族，共同擁有富含Cys的胞外結構域和胞內死亡結構域（DD）。當死亡受體與特定的死亡配體結合后，其接收胞外的死亡信號，激活細胞內的凋亡機制，誘導細胞凋亡。目前所知的死亡受體—配體主要有Fas（APO-1、CD95）—FasL（CD95L），TNFR1（DR1）—TNF，TRAILR1（DR4）—TRAIL（APO-2L），TRAILR2（DR5）—TRAIL（APO-2L），DR3（APO-3、TRAMP）—TL1A等。目前凋亡的死亡受體信號通路主要有3條：Fas、TNFR1、TRAIL。

Fas信號通路徑

當FasL同源三聚體復合物與Fas結合時啟動Fas—FasL介導的外部死亡受體途徑的細胞凋亡。在信號傳導的過程中，與配體結合的3個Fas受體分子形成三聚體，細胞內的DD聚集成簇募集FADD、Daxx、FAP-1、FLIP等相關蛋白。FADD通過死亡效應結構域DED募集pro-caspase8形成死亡誘導信號傳導復合物（DISC），DISC中的pro-caspase8自我剪切成具有活性的Caspase8。FLIP包含DED，能夠整合到死亡受體的DISC中，FLIP通過競爭性結合FADD上的DED或Caspase8上的DED從而抑制pro-caspase8的激活。

在不同類型的細胞中Caspase8激活Caspase3的途徑也有很大差異。在I型細胞中DISC復合物激活大量的Caspase8，Caspase8激活Caspase3，Caspase3作用于各種可以引起細胞凋亡的底物，從而導致細胞凋亡；在II型細胞中只有少量的Caspase8被激活，活化的Caspase8可以激活Bid轉化成tBid，tBid轉移至線粒體膜，激活Bcl-2家族促凋亡因子抑制Bcl-2家族抗凋亡因子，通過線粒體途徑接到細胞凋亡。此外，Fas的DD結構域募集的Daxx還可以激活JNK信號通路，通過線粒體途徑和增強促凋亡基因例如p53、Fas、FasL的轉錄表達介導細胞凋亡。

TNFR1信號通路

TNF三聚體與TNFR1結合后誘導TNFR1的DD聚集募集銜接蛋白TRADD，TRADD可募集TRAF2、RIP和FADD等信號分子。TRAF2和RIP可激活NF-κB和JNK/AP信號通路，而FADD可以激活Caspase級聯反應，銜接蛋白TRADD募集信號分子的差異，決定了細胞的生存或死亡。

銜接蛋白TRADD與FADD結合后，FADD通過DED募集并激活pro-caspase8，形成具有活性的Caspase8，Caspase8引發Caspase級聯反應介導細胞凋亡；FADD同時可募集FLIP，抑制釋放活性Caspase8。當銜接蛋白TRADD通過DD與RIP結合時，激活TNFR相關因子（TRAF-2），TRAF-2可以結合TRAF-1，募集cIAPs，形成的復合物抑制Caspase8的活性和釋放，從而抑制細胞凋亡；此外TRAF-2可以激活NF-κB誘導激酶（NIK），繼而通過磷酸化作用激活IκB激酶（IKK），IKK磷酸化IκB，釋放NF-κB，然后轉位至胞核，激活抗凋亡基因例如cIAP、FLIP、Bcl-XL的表達，促進細胞生存。

TRAIL信號通路

TNF相關的凋亡誘導配體（TRAIL）屬于II型跨膜蛋白。目前為止，發現至少5種TRAIL受體TRAILR1（DR4）、TRAILR2（DR5）、TRAILR3（DcR1）、TRAILR4（DcR2）、OPG。TRAIL受體可分為兩類，一類為誘騙受體TRAILR3、TRAILR4、OPG，另一類為死亡受體TRAILR1、TRAILR2。誘導受體主要存在于正常細胞中，當與配體TRAILR結合后，可形成無功能的復合物，阻礙細胞凋亡。TRAILR1、TRAILR2在癌細胞中的表達量明顯增高，與配體TRAIL結合后，通過DD與FADD結合，募集pro-caspase8，形成DISC，DISC中的pro-caspase8自我剪切成具有活性的Caspase8，Caspase8通過與Fas相似的Caspase途徑和線粒體依賴途徑激活Caspase3，從而介導細胞凋亡。