鹽皮質激素及其受體
醛固酮主要由腎上腺皮質球狀帶合成及分泌，平均分泌量為100～200/zg/d，血漿濃度為0．1～lnmoI/L，主要在肝臟代謝排出。此外，心臟、血管等組織也能合成醛固酮，并以自分泌和(或)旁分泌的形式發揮作用，可能參與了局部病理、生理過程，如纖維化等。醛固酮合成原料為膽固醇，經多種細胞色素P450及短鏈脫氫酶的催化作用而形成，其中最為關鍵的限速酶為醛固酮合成酶(cYP1B2)，可催化皮質酮轉變為醛固酮。cYP1B2由常染色體8q21-22中cYP1B2基因編碼，該基因的轉錄受血管緊張素Ⅱ及血鉀的調節。當血中血管緊張素Ⅱ水平升高后，即與球狀帶細胞上特異性I型受體結合，激活磷脂酶c，啟動磷酸肌醇通路，使細胞內鈣離子濃度升高，通過鈣調素和鈣調素激酶激活cAMP反應元件結合蛋白，后者能與醛固酮合成酶基因啟動子中的cAMP反應元件相結合，進而促進醛固酮合成酶的基因轉錄和蛋白合成，導致醛固酮分泌增加。另外，血鉀升高也能促進細胞外鈣離子進入細胞內，通過上述細胞途徑直接促進醛固酮分泌。ACTH對醛固酮的調節作用在生理狀態下并不明顯，但應激時也能通過cAMP和蛋白激酶A激活cAMP反應元件結合蛋白，促進醛固酮分泌。
醛固酮的生物作用主要由鹽皮質激素受體(mineraloc·0rticoidreceptor，MR)介導。類固醇激素受體屬于核受體大家族，同類受體還包括視黃酸受體、甲狀腺素受體及維生素D受體等。它們的基本結構很相似，均包含3個功能結構域，即活化基因轉錄的N端結構域、與DNA位點結合的中間結構域以及與配體結合的c端結構域。
N端的結構在不同核受體中變化很大，同源性<15%。該區是受體磷酸化的主要部位，并含有與轉錄活化有關的結構域，稱為活化功能1區(AFl)或Taul區。N端結構域同時也是受體與其他轉錄因子相結合的部位。高度保守的DNA結合區是核受體家族的主要特征，其結構組成目前已經清楚。該區由66～68個氨基酸組成，含有9個位置保守的半胱氨酸。其中前8個半胱氨酸分別與兩個鋅原子作用，形成兩個鋅指結構。每個結構由12～13個氨基酸組成，間隔15～17個氨基酸。在靠近N端的第一個鋅指結構中，其基底部c端螺旋處含有3～4個重要的氨基酸，稱為P盒，主要參與靶基因上特異性DNA序列的識別并與之結合。另一個鋅指結構與DNA結合的特異性較差，但能增加前者與DNA結合的親和力，其基底部也含有5個氨基酸，稱為D盒，主要提供界面以便受體與其他蛋白質結合形成二聚體。c端的配體結合區也較為保守，富含疏水序列，由200～250個氨基酸組成，形成ll～12個螺旋結構，可提供與配體結合的特異性位點。其c端具有配體誘導的轉錄活化功能，稱為AFz區。另外，該結構域還參與受體的核內定位，并促進同形二聚體的形成。對于類固醇激素受體，此區也是與熱休克蛋白結合的部位。
非活化的MR主要位于胞質中，與兩分子熱休克蛋白相結合。一旦醛固酮與MR結合后，即可引起受體構型發生改變，脫去熱休克蛋白，形成二聚體，并激活核定位信號，使活化的受體配體復合物迅速轉移至核內。隨后DNA結合區暴露，鋅指頂端與靶基因上磷酸基團結合，識別特異性DNA序列并與之緊密結合，通過RNA聚合酶Ⅱ直接影響基因轉錄；或者通過與其他轉錄因子的作用，間接調節基因轉錄，進而產生一系列醛固酮誘導蛋白發揮作用，但是受醛固酮調控的確切基因目前知之甚少。據報道在醛固酮作用的最初40mln內，遠端腎單位上皮細胞中約O．5%的基因轉錄可受其影響。此外，醛固酮的部分作用還可由細胞內信號傳遞系統介導，引起細胞內鈣離子、cAMt，和cGMP等改變，快速影響靶細胞的功能。近來在人的單核細胞、豬的肝臟和腎臟等多個部位已發現有醛固酮膜結合位點，親和系數約為0．1nmol/L，可能介導了醛固酮的快速細胞作用。已有人在豬的肝臟微粒體中分離和克隆出孕酮的膜結合蛋白，這可能是第一個類固醇激素膜受體。
