免疫耐受的機制

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第四節　免疫耐受的機制

1975年著名免疫學家Burnet提出克隆選擇學說，并以克隆清除（clonal deletion）學說解釋免疫耐受現象。他的觀點曾對免疫學的發展產生深遠影響。隨著近代基礎免疫學，尤其是免疫調節研究的迅速發展，當前對免疫耐受機制的認識已遠遠超越了這一學說當時的涵義。它的發生涉及到免疫應答過程中任何一個正、負調節系統。下述幾種重要觀點，其各自均有相應的實驗證據。

一、克隆清除

Burnet的克隆選擇學說提出體內約存在著102-107具有免疫活性的細胞克隆，每一克隆細胞都具有其特異的、能與其相應抗原決定簇起反應的受體。但處于未成熟階段的T、B反應細胞系因接觸抗原而被清除，則造成免疫耐受。現知大量未成熟自身反應性T細胞在胸腺內因接觸相應的自身抗原后，發生程序性死亡而被清除，這是維持自身耐受最有效的機制。

克隆清除學說強調了免疫耐受誘導過程的中樞衰竭機制。這一學說尚不能解釋許多客觀存在的現象：①已建立的耐受性可以、甚至易于被破壞，即對原先的耐受原重新出現免疫應答；②給已建立耐受性的動物輸注同品系正常動物的淋巴細胞（含反應克隆）并不能使動物恢復對耐受原的免疫應答；③將已建立耐受動物的淋巴細胞轉移到同品系正常動物體內，能使其產生對相同抗原的耐受性；④成年機體對大多數自身抗原雖呈免疫耐受，但業已發現成年機體內可檢測到對自身抗原起反應的T和B細胞克隆的存在。

以上事實提示，在免疫耐受，尤其是獲得性免疫耐受的機體內，自身反應細胞克隆并未被徹底清除，而是處于功能受抑或無能狀態（clonalanergy）。凡是細胞表面抗原受體被封閉，抗原不能與細胞表面受體結合，缺少T細胞或巨噬細胞的輔助作用，以及T細胞與巨噬細胞主動抑制作用，抗獨特型網絡的主動抑制等都可能參與耐受的誘導過程。導致反應細胞克隆的不應答，而不能發生正相免疫應答。

二、克隆不應答

（一）免疫活性細胞缺乏激活信號

現已知T細胞必須的激活信號至少包括：①由特異抗原與自身MHCⅠ類或Ⅱ類抗原的復合物激發的信號；②由協同刺激因子（costimulator）激發的信號。缺乏足夠的激活信號則導致免疫不應答。目前認為，一些針對胸腺內不表達的自身抗原（如器官特異抗原）的自身反應性T細胞克隆存在于正常機體，但因帶有這些自身抗原的細胞表面通常有具有MHCⅡ類抗原，因此不能激活相應T細胞克隆。

（二）免疫活性細胞激活受阻

1．免疫活性細胞表面抗原受體被封閉則可產生不應答。適量雙價或多價抗原與免疫活性細胞表面抗原受體結合，受體聚集成帽狀，使細胞活化而產生免疫應答（圖13-1B）。而單價抗原（monomeric antigen）與免疫活性細胞表面抗原各個受體結合（圖13-1A），抗原占據整個細胞的表面受體，對受體起封閉作用，則不能激活免疫細胞。如分子表面有許多相同重復決定簇的非胸腺依賴抗原在體內不易被分解，能與B細胞表面的抗原受體呈牢固、廣泛交聯，可使受體封閉。高劑量多價抗原使細胞表面抗原受體廣泛交聯，使液態鑲嵌的細胞膜不能流動，膜受體呈“凍結”狀態，細胞不被活化（圖13-1C）。

圖13－1　　B細胞表面抗原受體的封閉

（A）單價抗原占據B細胞表面抗原受體；

（B）適量雙價抗原使B細胞表面受體交聯成帽狀，內吞；

（C）大量　多價抗原使B細胞表面受體交聯“凍結”

2．抗原不能抵達免疫活性細胞表面有時機體在初次接觸抗原后，產生抗體過剩，抗體與再次進入的抗原在體液中結合，使抗原不能到達細胞表面受體上，因而也可造成免疫無反應性。

（三）缺乏輔助細胞

胸腺依賴抗原（自然界大多數抗原均屬此類）激發免疫應答均需TH細胞巨噬細胞的參與，若缺乏輔助細胞，免疫活性細胞單獨不能作出有效應答。

1．缺乏輔助性T細胞（TH） 前已述及T/B細胞對同一抗原產生耐受性時，表現不同的特征。小劑量抗原便足以使T細胞產生耐受，此時B細胞雖未產生耐受，但因失去T細胞的輔助而不能活化，但是T細胞的耐受性維持時間大大超過B細胞（如圖13-2所示）。B細胞雖恢復免疫應答，但T細胞仍處于耐受狀態，因而出現T、B反應性呈分離狀態的區域（表13-3）。這時，B細胞仍缺乏必要的T細胞輔助而不能產生有效的免疫應答。

圖13－2　T、B 細胞發生耐受的不同特征

2．缺乏巨噬細胞輔助巨噬細胞在免疫應答形成中，起著重要的攝取抗原、加工和呈遞抗原的作用，從而參與了特異性免疫應答。所以巨噬細胞的功能缺陷也是耐受誘導的重要的原因。

表13-3 T細胞與B細胞耐受特征

　 T細胞 B細胞 克隆清除 蛋白質抗原胸腺內誘導

機制：不成熟T細胞與抗原高親和力結合導致和序性細胞死亡（PCD） 蛋白質抗原及非蛋白質抗原導部位骨髓或周圍尚不肯定

機制、：程序性細胞死亡（PCD） 克降不應答 APC缺乏協同刺激因子 多價抗原與不成熟B細胞結合 抗原性質 可溶性蛋白質靜脈或口服無佐劑參與 大劑量多糖類抗原多聚蛋白質抗原（重復表位）無TH參與 耐受期限 期限長 期限短 抗原耐受劑量 劑量低 劑量高

三、抑制細胞的作用

（一）TS細胞的作用

70年代Gershon等首先提出TS細胞的現象。將耐受動物的脾或胸腺細胞轉輸給同品系正常動物后，使后者獲得耐受性，又稱為傳染性耐受（infectious tolerance）。如果在轉輸前將脾細胞用抗Thy-1血清加補體處理，去除T細胞，則受體動物不會發生過繼性耐受。

TS細胞的作用通常是抗原特異性的，它可能是通過阻止抗原呈遞，阻斷TH細胞的功能。抑制B細胞分化以及阻斷B細胞分化為抗體分泌細胞等環節發揮作用。

（二）自然抑制細胞的作用

自然抑制（natural suppressor,NS）細胞主要抑制T細胞參與的免疫應答，無抗原特異性。這些細胞可能在新生與成年動物的耐受誘導中均起作用。NS細胞形態上為大顆粒淋巴細胞（large granularlymphocytes,LGL），見于胚胎及新生期、出生后數天內消失，抗原不能誘導，表面無T、B細胞特有的標志、對B細胞無抑制作用，成年動物照射后，先是NS細胞的再現，照射后短期內導入抗原，繼之便出現TS細胞。照射促使骨髓移植物存活，可能與此種機制有關。抑制功能：混合淋巴細胞反應、TC細胞生成GVH反應。

（三）巨噬細胞的抑制作用

已有文現獻報告抑制性單核-巨噬細胞亞群的存在。其抑制作用可能是由花生四烯酸代謝產物所介導。因阿司匹林和消炎痛能逆抑制作用。我國學者發現耐受動物的腹腔巨噬細胞有抑制同系正常動物混合淋巴細胞反應的作用，此作用并有抗原特異性。在對照組中，正常動物的巨噬細胞卻能增強抗原特異性的混合淋巴細胞反應。

（四）抗獨特型網絡的作用

每個T、B細胞克隆均具有其獨特型。B細胞表面及分泌的免疫蛋白超變區抗原結合部位是獨特型的物質基礎。免疫球蛋白獨特型結構本身具抗原性，被相應細胞克隆識別而產生抗獨特型抗體可進一步誘導抗-抗獨特型第一系列連鎖反應。對免疫應答起“自限”作用。T、B細胞參與的免疫應答均受獨特特型網絡的調節。有人報道給新生鼠注射抗特型抗體導致長期獨型耐受，而對成年動物注射抗獨特型抗體，可引起短暫的獨特型耐受。

抗獨特抗體所引起的耐受性，僅針對抗體的獨特型部分，機體對抗原其他決定簇的免疫應答依然存在。