免疫治療學

　　免疫治療（immunotherapy）至少已有百多年的歷史。近十多年來，由于單克隆抗體技術的發展以及基因治療和重組細胞因子療法的興起，免疫治療已逐漸發展成為一門嶄新的學科-免疫治療學。免疫治療包括兩方面的內容，一是免疫調節，即用物理、化學和生物學手段調節機體的免疫功能，使原有的免疫功能增強或減弱；二是免疫重建，即將免疫功能正常個體的造血干細胞或淋巴細胞移植給患有免疫功能缺陷的個體，使后者的免疫功能正常全部或部分得到恢復。根據治療的性質和對免疫系統的作用特點，可將免疫治療分為免疫增強和免疫抑制兩大類（表21-1）。

表21-1 免疫治療的分類

第一節　免疫增強藥物及免疫增強療法

　　免疫增強包括免疫刺激、過繼免疫和免疫重建。免疫刺激療法即應用免疫刺激劑激發免疫系統，而達到增強免疫功能的目的；過繼免疫治療即用同種異體的淋巴細胞輸給受者，使受者的免疫功能得到補償。免疫重建是通過胚胎肝或骨髓干細胞移植，用于治療原發性和繼發性免疫缺陷病。這些具有免疫增強作用的制劑稱為免疫增強劑。

　　一、免疫增強劑

　　目前已知具有免疫增強作用的藥物主要有以下幾類：

　　（一）化學制劑

　　一些化學制劑具有明顯的免疫刺激作用，如左旋咪唑、多聚核苷酸、西咪替丁、異丙酯骼酐等都能通過不同的方式刺激機體的免疫功能。其中左旋咪唑和西咪替丁是研究得比較多的免疫增強藥物。

　　1．左旋咪唑（levomisole） 原為一種驅蟲藥，70年代發現具有免疫增強作用。其作用方式是刺激吞噬細胞的吞噬功能；促進T細胞產生IL-2等細胞因子，增強NK細胞的活性等。左旋咪唑對免疫功能低下的機體具有較好的免疫增強作用，對正常的機體作用不明顯。

　　2．西咪替丁（cimetidine） 是一種組胺拮抗劑，可與組胺2（HZ）受體結合，競爭性地抑制組胺的作用，臨床主要用于胃及十二指腸潰瘍治療。80年代初，由于發現TS細胞表面具有H2受體；組胺與TS細胞的H2受體結合后，可使TS細胞活化而抑制機體的免疫功能。西咪替丁通過與TS細胞的H2受體結合，可以阻止組胺對TS細胞的活化作用，從而增強機體的免疫功能。研究表明，西咪替丁可以增強正常或免疫缺損小鼠的免疫功能，并能明顯抑制腫瘤的生長。

　　左旋咪唑和西咪替丁都有臨床應用治療腫瘤的報道。

　　3. isoprinosine （ISO）為人工合成的免疫調節劑。體外實驗表明，ISO能促進免疫功能，如T細胞增殖，活化T細胞花環形成及活化巨噬細胞。在組織培養中可抑制DNA和RNA病毒的復制，這些病毒包括單純皰疹病毒，腺病毒，牛痘病毒（DNA病毒）。和脊髓灰質炎病毒，A及B型流感病毒，鼻病毒。ECHO病毒和東方馬腦炎病毒（RNA病毒）。體內試驗證實有增強細胞介導的免疫反應且具有抗病毒感染作用，臨床效應證實，ISO可明顯縮短大多數病毒性疾病的病程，顯著減輕臨床癥狀，這些病毒性疾病包括流感病毒感染，鼻病毒感染，唇及外陰皰疹，帶狀皰疹病毒感染，病毒性肝炎，風疹和病毒性耳炎。此外，由于ISO的免疫調節作用和抗HIV活性，可能在AIDS的治療中有一定療效。

　　（二）微生物制劑

　　微生物以及從微生物提出的某些成分具有非特異地刺激免疫功能的作用，研究和應用比較多的有：

　　1．卡介苗（BCG）　卡介苗為牛型結核桿菌的減毒活疫苗，原用于結核病的預防接種，后發現它具有強的非特異免疫刺激作用。卡介苗可活化巨噬細胞；促進IL-1、IL-2、IL-4、TNF等多種細胞因子的產生；增強NK細胞和K細胞的活性。卡介苗目前已用于多種腫瘤的免疫治療，其中膀胱癌術后，用卡介苗灌注防止腫瘤復發具有肯定的效果。此外，卡介苗也應用于黑色素瘤、白血病的治療取得一定的治效。卡介苗的有效成分是其細胞壁成分、胞壁酰二肽。

　　2．短小棒狀桿菌　短小棒狀桿菌是一種革蘭氏陽性小型棒狀桿菌，可以非特異地刺激機體免疫功能，臨床局部射治療黑色素瘤有一定療效。其作用方式主要是活化巨噬細胞，促進IL-1、IL-2等細胞因子的產生。短小棒狀桿菌有發熱、頭痛、惡心、嘔吐等副作用。與其他化療藥物聯合應用治療腫瘤，可減少劑量，提高治療效果。

　　3．微生物提取物　一些細菌和真菌，尤其食用菌如香茹、靈芝等的多糖成分，有明顯的非特異免疫刺激作用，可以促進淋巴細胞的分裂、增殖并產生多種細胞因子。目前一些真菌多糖已在臨床應用，作為傳染病和惡性腫瘤的輔助治療藥物。

　　4．中藥及其有效成分　許多藥物植物，如黃芪、人參、枸杞子、刺五加等都有明顯的免疫刺激作用。一些中藥方劑，從中藥中提取的多糖，如黃芪多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖等發現具有增加抗體產生，促進IL-2、IL-3、IFN-γ等細胞因子的分泌，明顯地提高機體的細胞免疫和體液免疫功能及抗衰老的作用。

　　二、免疫增強藥物的適應癥和副作用

　　免疫增強藥物的副作用一般較輕。卡介苗等局部應用的副作用是引起廣泛的炎癥反應性組織損傷。這種副作用與功能相關，難以避免。口服副作用較經，但療效也降低，多糖類藥物肌肉注射時有一過性發熱等，一般均不影響治療。

　　（一）惡性腫瘤

　　晚期腫瘤病人大多伴有免疫功能紊亂，在手術切除腫瘤后，使用免疫增強藥物有利于調整機體的免疫功能，提高機體抗腫瘤作用，減少腫瘤的復發。在腫瘤放療和化療以后，機體免疫功能受到明顯損害，使用免疫增強藥物可以促進機體免疫功能的恢復。目前在腫瘤治療中應和較多的免疫增強藥物有卡介苗、香茹多糖、多抗甲素等。

　　（二）免疫缺陷病

　　先天性免疫缺陷病用免疫增強藥物治療沒有明顯的療效。對某些繼發性免疫缺陷，應用免疫增強療法有一定的效果。實驗研究發現，刺五加多糖、枸杞、當歸補血湯等中藥都可促進輻射損傷小鼠的免疫功能恢復，加速骨髓移植后造血與免疫功能的重建。在艾滋病的治療中，一些中藥方劑取得一定療效。患者主觀癥狀改善，CD4+T細胞比例上升等。

　　（三）傳染病

　　一些感染性疾病，特別是慢性、反復性的病毒感染、真菌感染，往往都與免疫功能紊亂有關。應用免疫增強療法，可以起到明顯的輔助治療效果。如左旋咪唑在治療兒童上呼吸道反復感染，復發性皰疹性口腔炎等都有較好的效果。