EGFR單抗與腫瘤治療進展

本文已發表于中國腫瘤生物治療雜志．2003，10（3）：221-222．

【摘要】表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor EGFR）是原癌基因ｃ-erb-B1的表達產物。其過表達和突變體均與腫瘤發生發展有密切關系，基于此優點成為目前腫瘤治療的新靶點。本文就EGFR與腫瘤的關系及其單抗治療腫瘤的進展作一綜述。

【關鍵詞】表皮生長因子受體（EGFR），單克隆抗體，腫瘤治療

【中圖分類號】R730.5 ［文獻標識碼］ A

EGFR monocolonal antibody and progression in tumor therapy

【abstract】EGFR is encoded by the c-erb-B1 proto-oncngene. it is reported that the over-expressed and mutant EGFR have good relationship with tumor.Now it has become a new field in tumor therapy.This text will elucidate the relationship of EGFR and tumor、the progession of monocolonal antibody in tumor therapy.

【key words】 Epidermal Growth Factor Receptor monocolonal antibody tumor thearpy

單克隆抗體治療是近年來興起的一項治療腫瘤的方法，其高均一性、高特異性和安全的特點給腫瘤治療帶來了新希望。表皮生長因子受體（EGFR）表達于多種腫瘤組織，與腫瘤的發生、發展有密切關系。現就其與腫瘤的關系及其單克隆抗體的腫瘤治療作用作一綜述。

一、過表達EGFR與腫瘤的關系

EGFR是一種跨膜糖蛋白，分子量為170KD。廣泛分布于人體各組織的細胞膜上[1，2] 。其在大多數腫瘤中（如膀胱癌、非小細胞肺癌、卵巢癌，頭頸部鱗癌、乳腺癌、膠質細胞瘤、胰腺癌、胃癌、前列腺癌、食管癌等）過表達和（或）突變，借助于信號轉導使細胞生長失控和惡性化[3] 。在各種腫瘤組織中表達率不同，且與腫瘤的分化程度、惡性程度及侵潤程度密切相關。

二、EGFR突變體與腫瘤的發生、發展

EGFR突變一般發生在胞外區，極少發生在跨膜區和酪氨酸激酶區。這些突變體廣泛存在于腫瘤細胞而正常組織不表達。目前發現三種EGFR胞外缺失突變體：EGFRvⅠ，EGFRvⅡ，EGFRvⅢ。以EGFRvⅢ最常見[4] 。EGFRvⅢ大多由于基因重排引起。雖然失去了配體結合區，但可自身磷酸化及自身活化酪氨酸激酶，刺激細胞的增殖效應。

三、EGFR單抗用于腫瘤治療

1、抗過表達EGFR單抗

（1）ABX-EGF

Abgenix公司使用XenoMouse技術已制造出人源化IgG2單克隆抗體ABX-EGF。與EGFR有較高的親和力（5*10-11M），且半衰期長。可阻止表皮生長因子EGF、轉移生長因子TGFα與多種表達EGFR的人腫瘤細胞系的結合，抑制EGF依賴腫瘤細胞的激活。在裸鼠及人體內ABX-EGF阻止腫瘤的發生[5]，而對EGFR陰性腫瘤無影響。

（2）IMC-C225（cetuximab）

IMC-C225是針對EGFR胞外區的人鼠嵌合抗體[6]。它能結合于EGFR胞外區阻止與天然配體的結合。在表達EGFR的腫瘤組織中顯示了抗腫瘤活性。且半衰期較長。其有效性涉及多種機制[7]，如：阻止細胞周期進展、誘導凋亡、抑制血管增生、抑制轉移，并且有提高腫瘤細胞對放療化療反應的能力[7]。在復發性和難治性腫瘤中顯示了較好的療效。其殺腫瘤細胞存在劑量依賴性。其阻止細胞周期進展主要是通過增加周期蛋白激酶抑制劑（CDKI）p27kip1蛋白水平而誘導細胞停留在G1期[7]。IMC-C225還能抑制腫瘤組織內部的異常血管增生。具有下調腫瘤表達的多種促血管增生因子，如轉移生長因子（TGFα）、血管內皮生長因子（VEGF）、白介素-8（IL-8）和纖維生長因子（FGF）等。臨床Ⅱ期試驗顯示明顯優于常規治療法。臨床Ⅲ期試驗正在研究中[8]。

（3）MAB528與MAB225

MAB528、MAB225是針對EGFR胞外區的鼠源性抗體[9]。它們與EGF、TGFα和EGFR有相似的親和力，競爭性與EGFR配體結合區結合，減低酪氨酸激酶的活化。能明顯抑制培養細胞及裸鼠腫瘤移植物的增殖。

（4）其它

EMD55900[10]、 ICR62[11]是鼠源性單克隆抗體。在頭頸部上皮性腫瘤體外試驗顯示了抗增生活性。CIBCNSH3[11]也是針對過表達EGFR腫瘤的單克隆抗體。體外實驗CIBCNSH3與過表達EGFR細胞共育，發現98%細胞死亡。顯示了其治療價值。

2、抗缺失突變性EGFR單克隆抗體及多肽

（1） PEPHC1

PEPHC1是人工合成多肽[12] 。它可與突變型和野生型EGFR胞外區結合。抑制EGFR與配體結合，阻斷信號傳導通路。

（2） MAB806

MAB806與突變型EGFR有較高親和力（1*109m-1）[13]，且特異性結合于缺失突變的基因融合區。實驗證實了MAB806與高表達突變型EGFR的腫瘤細胞結合，可克服對正常組織的損壞。

（3）L8A4和3C10

L8A4和3C10是針對缺失突變型EGFR胞外區連接處多肽的單克隆抗體[14]。作用機制與MAB806相似。

（4）MR1和Ua30：2

MR1和Ua30：2是針對EGFRvIII缺失突變的基因融合區的ScFv。即針對合成含17氨基酸多肽（LEEKKGNYVVTDHSGGC）的單鏈抗體[15]。ScFv具有以下特點：良好的腫瘤組織穿透性、無交叉反應，副作用小，療效高。

四、展望

由于EGFRvⅢ僅表達于腫瘤組織，它的特異性單抗就顯示了良好的前景。目前基于EGFR的單克隆抗體研究較多且有的已應用于臨床階段，但大多為鼠源性，人抗鼠抗體（HAMA）產生不可避免。因此盡快制造出人鼠嵌合抗體和純人源化抗體勢在必行，這也必將成為臨床腫瘤治療的一重大突破口。

【參考文獻】

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